干細(xì)胞治療是指將自體或異體來源的干細(xì)胞或其產(chǎn)物注入人體從而達(dá)到治療疾病目的的一種新興的科學(xué)技術(shù)；目前全球有 18 種干細(xì)胞產(chǎn)品獲批上市，涉及的適應(yīng)癥包括膝骨關(guān)節(jié)炎、急性心梗、移植物抗宿主病、克羅恩病等，但是中國暫無相關(guān)產(chǎn)品獲批。

我國干細(xì)胞政策與在研項(xiàng)目總覽

我國目前采用「雙軌管理模式」對干細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管，其中在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用由國家衛(wèi)生健康委管理；而按照細(xì)胞治療產(chǎn)品完成臨床試驗(yàn)后申請上市的由藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)。

根據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫申報(bào)注冊板塊信息，干細(xì)胞療法 2012 年被叫停后，時(shí)隔 6 年，2018 年 CDE 再次打開干細(xì)胞藥物注冊受理通道，截至 2019 年 11 月 8 日，受理干細(xì)胞新藥申請共計(jì) 8 項(xiàng)、暫無批準(zhǔn)上市產(chǎn)品。

此前干細(xì)胞療法的注冊申報(bào)主體以醫(yī)院為主，主要是臍帶和脊髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞。2018 年后干細(xì)胞藥物的申報(bào)主體為生物制藥企業(yè)，分別為鉑生卓越生物科技（北京）有限公司、西比曼生物科技（上海）有限公司、上海愛薩爾生物科技有限公司、青島奧克生物開發(fā)有限公司、北京漢氏聯(lián)合生物技術(shù)股份有限公司、天津昂賽細(xì)胞基因工程有限公司和北京三有利和澤生物科技有限公司等 7 家生物科技公司，同時(shí)干細(xì)胞來源進(jìn)一步豐富，增加了脂肪和牙髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞。

此外，西比曼、愛薩爾、北京漢氏等 3 家公司率先取得前三張干細(xì)胞臨床試驗(yàn)入場券，未來將分別開展脂肪、臍帶、胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎和糖尿病足潰瘍適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。

表 1 國內(nèi)按照藥品注冊申報(bào)的干細(xì)胞療法

其他國家與地區(qū)干細(xì)胞上市品種與管政策分析

從產(chǎn)品端來看，目前全球有 18 種干細(xì)胞產(chǎn)品獲批上市。涉及的適應(yīng)癥包括膝骨關(guān)節(jié)炎、急性心梗、退行性關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、克羅恩病、赫爾勒綜合征、血栓閉塞性動(dòng)脈炎、膜緣干細(xì)胞缺乏癥、腺苷脫氨酶缺乏癥、Buergers 病引起的嚴(yán)重肢體缺血病癥和阿爾茲海默癥等。

表 2 全球已上市干細(xì)胞治療產(chǎn)品名單**以上數(shù)據(jù)來自各國藥監(jiān)官網(wǎng)

從監(jiān)管機(jī)構(gòu)角度來看，美國、歐盟、日本和韓國是干細(xì)胞藥物的主要批準(zhǔn)國家，分別批準(zhǔn) 2 款、5 款、2 款和 5 款干細(xì)胞產(chǎn)品。

美國

美國將細(xì)胞、組織或基于細(xì)胞、組織的產(chǎn)品（HCT/Ps）歸類監(jiān)管，21CFR1271 根據(jù)已知或可能在受者體內(nèi)導(dǎo)致毒副反應(yīng)的危險(xiǎn)程度將 HCT/Ps 分類為低危和高危兩大類。

評估 HCT/Ps 毒副反應(yīng)危險(xiǎn)性的主要因素分別為：產(chǎn)品是否為最小化干預(yù) (低危) 和超過最小化干預(yù) ( 高危)；細(xì)胞是否為同源性使用 (低危) 或非同源性使用 (高危)； 細(xì)胞是 (高危) 否 (低危) 與其他成分相結(jié)合。該類項(xiàng)目可申請「再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法」RMAT 認(rèn)定，擁有 RMAT 稱號可以加速生物科技公司的創(chuàng)新藥物上市時(shí)間。

歐盟

歐盟細(xì)胞治療的監(jiān)管有兩條路徑。一是按照先進(jìn)技術(shù)治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品進(jìn)行臨床研究與申報(bào)，由歐洲藥品管理局（EMA）負(fù)責(zé)審批和管理。二是遵循醫(yī)院豁免條款，由醫(yī)院決定對患者的治療應(yīng)用。

日本

日本的干細(xì)胞產(chǎn)品被歸類到再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品目錄，概念為含有或由自體或者同源人類細(xì)胞或組織組成的藥物或醫(yī)療器械，用于化學(xué)治療、改變生物學(xué)特性和進(jìn)行人工基因操作或激活細(xì)胞用于治療疾病或組織修復(fù)再生的產(chǎn)品，在監(jiān)管上按再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管。

根據(jù)再生醫(yī)學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)潛力，醫(yī)療技術(shù)可分為三類，其中Ⅰ類高風(fēng)險(xiǎn)，如使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、基因編輯細(xì)胞、以及異種或異基因細(xì)胞等；Ⅱ類中風(fēng)險(xiǎn)，所用細(xì)胞為經(jīng)過體外特殊處理已改變了原有生物特性的自體細(xì)胞；Ⅲ類低風(fēng)險(xiǎn)，所用細(xì)胞未經(jīng)過體外特殊處理，并且是自體細(xì)胞。

再生醫(yī)療產(chǎn)品既可通過一般的新藥審批途徑上市，也可在臨床試驗(yàn)初期，在驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性、并預(yù)期產(chǎn)品有一定的有效性之后，獲得「有條件的限時(shí)上市」。

韓國

韓國干細(xì)胞產(chǎn)品屬于細(xì)胞治療產(chǎn)品（cell therapy products, CTPs）的一種。在監(jiān)管上韓國食品藥品安全部根據(jù)《藥事法》的授權(quán)，負(fù)責(zé)制定、修訂干細(xì)胞的相關(guān)法規(guī)和指南，行使細(xì)胞治療產(chǎn)品的審批權(quán)。將 CTPs 作為生物制品進(jìn)行監(jiān)管。

干細(xì)胞產(chǎn)品須先進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)申請，經(jīng)批準(zhǔn)后進(jìn)入 I 期、II 期和 III 期臨床試驗(yàn)階段，驗(yàn)證其安全性和有效性。通過臨床試驗(yàn)后，方可提出新藥上市許可申請，經(jīng)批準(zhǔn)后才能上市。韓國也將在醫(yī)療中心進(jìn)行的最小操作（切除、擦刮、離心過濾、清洗）干細(xì)胞處理作為非細(xì)胞治療產(chǎn)品，納入了醫(yī)療實(shí)踐（醫(yī)療服務(wù)法）監(jiān)管。

國內(nèi)入局干細(xì)胞領(lǐng)域的企業(yè)評述

小型早期生物技術(shù)公司領(lǐng)跑干細(xì)胞藥物注冊申報(bào)

根據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫企業(yè)分析板塊信息，2018 年后提報(bào)干細(xì)胞藥品 IND 申請的 7 家領(lǐng)跑企業(yè)屬于小型早期生物技術(shù)公司，公司成立時(shí)間短、規(guī)模較小，未形成規(guī)模效應(yīng)，其大多數(shù)資源用于研發(fā)活動(dòng)，且均未上市。

同時(shí)公司品種階段早期，產(chǎn)品管線單一，多數(shù)公司僅開發(fā) 1 款干細(xì)胞產(chǎn)品，均無上市品種?，F(xiàn)階段上述 7 家公司通過提交干細(xì)胞藥物注冊申報(bào)，已經(jīng)占據(jù)了干細(xì)胞醫(yī)療實(shí)踐端的先發(fā)優(yōu)勢，但是缺乏大型臨床試驗(yàn)資金、經(jīng)驗(yàn)以及產(chǎn)品上市后如何在專利到期前盈利的渠道能力。

未來隨著干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，小型生物技術(shù)公司或?qū)⑴c大藥企/資本進(jìn)行合作，由大藥企/資本接下「接力棒」，為昂貴的后期臨床試驗(yàn)和后續(xù)商業(yè)營銷活動(dòng)提供資金支持。

表 3 干細(xì)胞注冊申報(bào)企業(yè)情況

多家巨頭集團(tuán)投資跨界干細(xì)胞領(lǐng)域

至今，跨界干細(xì)胞及細(xì)胞治療領(lǐng)域的巨頭企業(yè)越來越多，跨界較小的有中藥企業(yè)九芝堂、化藥企業(yè)石藥集團(tuán)、制藥企業(yè)天士力等，跨界大的有海爾集團(tuán)。雖然目前干細(xì)胞行業(yè)還處于上升期，但以干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)為代表的生物科技產(chǎn)業(yè)被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)新希望，行業(yè)本身具備較好的需求前景，以及政策對于行業(yè)發(fā)展的護(hù)航等因素，廣受投資界看好，未來將吸引更多的企業(yè)投資入局。

表 4 我國干細(xì)胞領(lǐng)域投資匯總

限制我國干細(xì)胞作為藥品開發(fā)的難點(diǎn)

技術(shù)難點(diǎn)亟待攻克

干細(xì)胞研究仍存在較多技術(shù)難點(diǎn)，如待開發(fā)的干細(xì)胞種類選擇，是否需要對干細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)分化，或需要對干細(xì)胞的表面 Marker 進(jìn)行選擇，iPSC 技術(shù)的安全性等，限制了其作為藥物的開發(fā)。技術(shù)的選擇既要考慮到藥物的安全有效性、又要兼顧生產(chǎn)的可行性與批間均質(zhì)穩(wěn)定，最后還要確保核心專利可以對產(chǎn)品進(jìn)行有效保護(hù)。

此外，我們也期待市場出現(xiàn)更多國產(chǎn)的成分明確的 GLP 級干細(xì)胞用培養(yǎng)基，凍存保護(hù)液等產(chǎn)品。

自動(dòng)化設(shè)備匱乏

異體細(xì)胞治療工藝是否能實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化大規(guī)模生產(chǎn)，是干細(xì)胞療法從實(shí)驗(yàn)室走向市場最重要的環(huán)節(jié)。為細(xì)胞治療領(lǐng)域提供設(shè)備的公司，過往多側(cè)重于開發(fā)體細(xì)胞，如 cart 等治療配套設(shè)備，如美國 GE healthcare、德國 Miltenyi Biotec 等可提供一體化解決方案，但這些成熟的設(shè)備無法直接應(yīng)用在異體干細(xì)胞藥物開發(fā)中，其中大規(guī)模貼壁培養(yǎng)解決方案、自動(dòng)化灌裝系統(tǒng)現(xiàn)階段依舊會限制干細(xì)胞作為藥物的自動(dòng)化、規(guī)?；a(chǎn)。

人才儲備不足

中國干細(xì)胞作為藥品開發(fā)方興未艾，不僅是干細(xì)胞直接從業(yè)者的相對缺乏，整個(gè)新藥開發(fā)體系中配套的毒理評價(jià)方案、臨床整體策略、甚至藥政審批體系都需要進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。值得一提的是，CDE 的老師非常歡迎企業(yè)就干細(xì)胞治療藥物進(jìn)行多緯度的交流，也體現(xiàn)了國家政策對干細(xì)胞藥物的支持和扶植。

適應(yīng)癥選擇

將干細(xì)胞作為藥物進(jìn)行開發(fā)，適應(yīng)癥的選擇是各個(gè)入場玩家需要慎重考慮的問題，國內(nèi)多年干細(xì)胞臨床備案經(jīng)驗(yàn)的積累在一定程度上有助于各藥企結(jié)合自身戰(zhàn)略布局，選擇要開發(fā)的治療方向。根據(jù)筆者對從業(yè)者訪談，認(rèn)為干細(xì)胞治療肝腹水、骨關(guān)節(jié)炎方向、糖尿病足潰瘍、神經(jīng)性皮炎等疾病有非常顯著的效果。

希望隨著更多藥企進(jìn)入干細(xì)胞領(lǐng)域后，能通過科學(xué)、可觀的臨床前與臨床指標(biāo)評價(jià)干細(xì)胞產(chǎn)品的療效，逐步降低各環(huán)節(jié)成本，探索更多有潛力的適應(yīng)癥治療方向，有更多的產(chǎn)品進(jìn)入市場去滿足臨床未被滿足的需求。

來源： Insight數(shù)據(jù)庫???作者：三寶說藥