衰老是人類與生俱來的恐懼，為了對抗它，人們不擇手段。美容養(yǎng)顏就是對抗衰老的一種直觀表現(xiàn)，然而吃豬蹄并不能讓膠原蛋白補(bǔ)在臉上，打肉毒素會讓面部僵硬，干細(xì)胞美容更是不現(xiàn)實(shí)。

這些或是缺少證據(jù)支持，或是忽悠乃至帶來健康風(fēng)險的美容方法，都沒有抓住美容的本質(zhì)。要想美容，還要從對抗衰老入手。

美國德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Drexel University College of Medicine）的科學(xué)家就把目光鎖定在有望抗衰老的藥物雷帕霉素身上。

他們最新研究表明，在持續(xù)涂用雷帕霉素 8 個月后，受試者手部皮膚表面更光滑了，松弛減少，膚色也更均勻，色素沉著減少了。

該研究發(fā)表在 2019 年 11 月 25 日《老年科學(xué)》（geroscience，這是美國抗衰老協(xié)會（AGE）的官方雜志，2018 年影響因子為 6.44）上，題目為《雷帕霉素局部治療可減少人類皮膚衰老和老化的標(biāo)志物：一項(xiàng)探索性、前瞻性、隨機(jī)試驗(yàn)》。

第一作者是德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)系的副教授 Christina Lee Chung 博士，通訊作者是該校醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系副教授 Christian Sell 博士。

13 名受試者的試驗(yàn)

這是一項(xiàng)探索式的干預(yù)性試驗(yàn)，有安慰劑對照。研究人員預(yù)設(shè)，涂抹雷帕霉素乳膏即可干預(yù)皮膚的衰老。

他們在賓夕法尼亞州費(fèi)城的德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)系招募了受試者。試驗(yàn)本來有 36 位 40 歲以上的受試者，由于受試者隨訪缺失、缺乏依從性以及主動退出，有 19 人中斷了試驗(yàn)，加上最后有 4 人不同意血檢和活檢，只有 13 人堅(jiān)持到了終點(diǎn)。

試驗(yàn)過程是這樣的。研究人員給了受試者兩個相同的容器，分別裝有雷帕霉素乳膏和安慰劑，只貼了左右手的標(biāo)簽。在 8 個月長的時間里，受試者一只手涂抹雷帕霉素乳膏，另一只手涂抹安慰劑，每一兩天涂一次，每次 0.5 毫升（雷帕霉素濃度為 10μM），睡前涂抹。

研究人員在 2 個月、4 個月、6 個月和 8 個月對受試者做檢查，并且在 6 個月時對其做血檢以判斷雷帕霉素是否入血，在 8 個月時用 3 毫米探針穿刺活檢?；顧z分兩部分，除了臨床評估，還要分析組織學(xué)、免疫組織學(xué)和總 RNA。

圖 | 雷帕霉素涂抹可降低手部衰老調(diào)節(jié)因子 p16 的表達(dá)。（來源：GeroScience）

圖 | 雷帕霉素涂抹可減少陽光對手部皮膚膠原蛋白纖維的破壞。（來源：GeroScience）

圖 | 涂抹雷帕霉素可改善手部皮膚細(xì)胞角蛋白 5/6 的分布，這是位于上皮組織細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的角蛋白，是表皮基底細(xì)胞的標(biāo)記。涂抹雷帕霉素的手部皮膚中，細(xì)胞角蛋白 5/6 集中在基底細(xì)胞中，而安慰劑涂抹的手部皮膚的顆粒層出現(xiàn)細(xì)胞角蛋白 5/6。（來源：GeroScience）

圖 | 涂抹雷帕霉素后手部皮膚膠原蛋白 VII 蛋白顯著增加。（來源：GeroScience）

在真皮組織的臨床評估中，采用了 Merz Hand Grading Scale 量表來評估手部的衰老程度：0 為不存在，1 分為輕微，2 分為明顯，3 分為突出，4 分為非常突出。

圖 | 大多數(shù)受試者涂抹雷帕霉素的手部皮膚光老化有顯著改善。圖 a 為一名 65 歲女性，減少了細(xì)皺紋，皮膚飽滿；圖 b 為一名 67 歲女性，膚色變得更白皙、均勻，凹陷也減少。（來源：GeroScience）

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8 個月后，雷帕霉素涂抹的手部膠原蛋白增加，p16 蛋白減少，后者是皮膚衰老的標(biāo)志物。高水平的 p16 蛋白還會導(dǎo)致皮膚萎縮，這也是一種常見老年病。

13 名受試者中，有 11 人有明顯的皮膚改善，最突出的改善是減少了靜脈和肌腱的突出，老年人手部常常顯得干癟。細(xì)皺紋減少，這與膠原蛋白 VII 的增加一致。與光老化有關(guān)的色素沉著也有持續(xù)改善。這些顯著改善是在涂抹雷帕霉素 4 個月后開始的。

Christian Sell 對 DeepTech 表示，這次研究結(jié)果超出了預(yù)期。細(xì)胞衰老的標(biāo)志物顯著下降，而維系皮膚完整性的蛋白質(zhì)顯著增加。并且大多數(shù)（11/13）受試者有明顯的皮膚改善。

那么，雷帕霉素是如何起作用的呢？

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其信號通路處于生長調(diào)節(jié)的中心環(huán)節(jié)。當(dāng)前，人體的某些遺傳性疾病、腫瘤和糖尿病的發(fā)生被認(rèn)為與 mTOR 信號通路異常有關(guān)。遺傳學(xué)研究已顯示，TOR 對果蠅、 線蟲、哺乳動物細(xì)胞的生長和發(fā)育是必不可少的。

小鼠研究表明，雷帕霉素可以延緩衰老并預(yù)防年齡有關(guān)的疾病，如心臟疾病和認(rèn)知障礙，所以人們非常期望將這些研究在人體上得到驗(yàn)證，只是擔(dān)心口服雷帕霉素有副作用而遲遲未得到推進(jìn)。

Christian Sell 解釋說，“我們以前的研究表明，極低劑量的雷帕霉素可以延緩人類細(xì)胞衰老并改善細(xì)胞生長，而用于器官移植的高劑量雷帕霉素卻會阻礙細(xì)胞生長。所以我們決定測試低劑量雷帕霉素對皮膚的影響。其安全保證在于，此前罕見?。ㄖ竷和俺赡杲Y(jié)節(jié)性硬化癥）患者在涂抹雷帕霉素時藥物不會進(jìn)入血液，這給了這次人體研究的信心。”

“神藥”雷帕霉素

雷帕霉素又名西羅莫司，是一款幾與二甲雙胍比肩的神藥，于 1970 年代發(fā)現(xiàn)于復(fù)活節(jié)島土壤樣品內(nèi)吸水鏈霉菌產(chǎn)物中。

“神藥”的意思是，這款藥不僅擁有藥監(jiān)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的功效，它還有潛在的其他療效，尤其是抗癌、抗衰老和美容養(yǎng)顏這幾個人們無時無刻不牽掛的領(lǐng)域。

1999 年 9 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)將雷帕霉素作為免疫抑制劑用于 13 歲及 13 歲以上人群腎移植，一般是與環(huán)孢菌素藥物和皮質(zhì)類固醇一起使用，由美國輝瑞公司（以前由美國惠氏公司持有，2009 年該公司被輝瑞收購）以商品名 Rapamune 銷售。

如今雷帕霉素還作為抗癌藥處方用于治療罕見的肺部疾病淋巴管平滑肌瘤?。↙AM），這是一種主要影響育齡婦女的疾病。雷帕霉素的抗增殖作用可用于冠狀動脈支架的涂層，以防止冠狀動脈球狀囊血管成形術(shù)可能形成的再狹窄。

兒童及成年結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）患者已經(jīng)在用雷帕霉素進(jìn)行局部治療，這是雷帕霉素的超適應(yīng)證治療。

近年的多個研究表明，這個藥可能會減緩衰老。如 2009 年的一項(xiàng)研究指出，雷帕霉素能夠使小鼠的壽命延長 9% 到 14%。

還有其他研究顯示，雷帕霉素可能在治療腦型瘧疾、抑制胰腺癌、治療血液疾病、預(yù)防糖尿病相關(guān)心臟并發(fā)癥、延緩諸如阿爾茨海默病和帕金森病之類的神經(jīng)退行性疾病等方面有所作為。

德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院這項(xiàng)研究還是初步階段，如何在臨床上使用還需要進(jìn)一步研究。需要說明的是，雷帕霉素并未進(jìn)入受試者血液中。

這項(xiàng)研究第一次證明雷帕霉素可改善和減少人體組織衰老。這個研究成果要向商業(yè)化推進(jìn)的話，需要美國 FDA 審批。Christian Sell 表示，接下來，研究團(tuán)隊(duì)會增加受試者數(shù)量，需要了解雷帕霉素對各個年齡段人群皮膚的影響。當(dāng)然，也需要更多研究以確保安全性。

這個研究的美國專利和國際專利正在申請中。專利屬于 Boinca Therapeutics 公司，Christian Sell 和論文第一作者 Christina Lee Chung 以及論文第二作者、德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科副教授 Ibiyonu Lawrence 均為該公司股東。

關(guān)于作者

Christian Sell 于 1990 年獲得奧爾巴尼醫(yī)學(xué)院的病理學(xué)博士學(xué)位，現(xiàn)在是德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系副教授，此前他是賓夕法尼亞 Lankenau 醫(yī)學(xué)研究所（LIMR）副研究員。更早的時候他是德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授，他還在托馬斯·杰斐遜大學(xué)和天普大學(xué)任職。

他的研究方向是衰老生物學(xué)和神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)。

來源：MIT科技評論