N6-甲基腺苷（m6A）甲基化是最常見的RNA修飾之一，據(jù)報(bào)道其具有影響正常生命活動(dòng)和疾病的重要功能。大多數(shù)研究表明，m6A修飾可以通過調(diào)節(jié)與癌癥相關(guān)的生物學(xué)功能來(lái)影響癌癥進(jìn)展的復(fù)雜性。M6A修飾的非編碼RNAs可調(diào)節(jié)非編碼RNAs自身的切割、轉(zhuǎn)運(yùn)、穩(wěn)定性和降解。它還通過影響細(xì)胞的生物學(xué)功能來(lái)調(diào)節(jié)癌癥中的細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移、干細(xì)胞分化和內(nèi)穩(wěn)態(tài)。有趣的是，非編碼RNAs在調(diào)節(jié)這些m6A修飾中也起著重要作用。

一、M6A修飾的功能及其在癌癥中的作用

m6A修飾過程在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中是動(dòng)態(tài)且可逆的。它具有三個(gè)至關(guān)重要的因子：writers、erasers和readers，可分別添加、去除或讀取m6A位點(diǎn)。已經(jīng)證明了METTL3、METTL14、WTAP、KIAA1429、RBM15、ZC3H13和METTL16可以啟動(dòng)m6A修飾過程，這可能還需要YTHDC1、YTHDC2、YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3等readers的參與。相反，F(xiàn)TO和ALKBH5可以刺激去甲基化過程。這些調(diào)節(jié)因子已被確定為RNA代謝過程的參與者，包括選擇性剪接、穩(wěn)定性、翻譯和miRNA加工。研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO

Fig1. m6A修飾的功能。M6A修飾是一個(gè)動(dòng)態(tài)且可逆的過程。M6A修飾是由METTL3和METTL14及其輔因子WTAP、RBM15/15B、KIAA1429和ZC3H13（writers）組成的甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物催化的。m6A修飾的去除依賴于去甲基化酶FTO和ALKBH5（erasers）。M6A結(jié)合蛋白YTHDF1-3、YTHDC1-2、IGF2BP1-3和HNRNPA2B1（readers）在功能上促進(jìn)了m6A修飾。

a. YTHDC1與細(xì)胞核中的RNA剪接相關(guān)。

b. YTHDC1和IGF2BP1-3與細(xì)胞核中RNA的穩(wěn)定性有關(guān)。

c. YTHDC1與RNA出核有關(guān)。

d. HNRNPA2B1與細(xì)胞核中的miRNA加工有關(guān)。

e. YTHDF1、YTHDC2和YTHDF3與細(xì)胞質(zhì)中的RNA翻譯相關(guān)。

f. YTHDF2與細(xì)胞質(zhì)中的RNA衰減相關(guān)。

通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)功能，胚胎干細(xì)胞（ESC）分化以及疾?。ɡ绨┌Y）進(jìn)展的各個(gè)方面也需要這些可逆過程。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究探索了m6A修飾對(duì)mRNA代謝的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)m6A修飾及相關(guān)調(diào)節(jié)因子在白血病、肺癌、胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝癌等腫瘤中的雙重特性。
Table1. 癌癥中m6A關(guān)鍵成員的重要作用。研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO

二、M6A修飾對(duì)非編碼RNAs的調(diào)控作用

非編碼RNAs根據(jù)其長(zhǎng)度可以分為miRNA、lncRNA、circRNA、snRNA、rRNA、tRNA等。據(jù)報(bào)道，一些非編碼RNAs也受到m6A修飾的調(diào)節(jié)。M6A修飾不僅影響miRNA、lncRNA和circRNA的切割、轉(zhuǎn)運(yùn)、穩(wěn)定性和降解過程，而且還通過影響非編碼RNA表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)生物細(xì)胞功能。此外，在某些情況下，這些非編碼RNAs會(huì)影響RNA之間以及RNA與調(diào)節(jié)其特定生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)之間的相互作用。
01
m6A修飾對(duì)miRNAs的調(diào)控
MiRNAs是由RNA聚合酶II/III轉(zhuǎn)錄的初級(jí)轉(zhuǎn)錄本（pri-miRNA）產(chǎn)生的內(nèi)源性編碼的小RNAs（~21 nt）。MiRNAs通過微加工器和切割復(fù)合物（例如DGCR8）加工而成，該復(fù)合物在初級(jí)miRNA加工過程中起著重要作用。研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO

Fig2. m6A修飾調(diào)控miRNAs。miRNA的成熟發(fā)生在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中。

Ⅰ、在細(xì)胞核中，核內(nèi)酶Drosha（一種RNase III核酸內(nèi)切酶）將初級(jí)microRNA (pri-miRNA)切割為前體microRNA (pre-miRNA)。除了Drosha, DGCR8也被證明對(duì)miRNA成熟至關(guān)重要。METTL3甲基化的pri-miRNA被DGCR8識(shí)別和加工。同時(shí)，HNRNPA2B1識(shí)別m6A甲基化位點(diǎn)?？傊?，m6A修飾有助于DGCR8靶向pri-miRNA并促進(jìn)pre-miRNA的形成。

Ⅱ、Dicer是另一種RNase III酶，在pre-miRNA轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)后，將pre-miRNA切割為成熟的miRNA。然后，RISC整合成熟的miRNA，并被引導(dǎo)至m6A甲基化調(diào)節(jié)因子mRNA上，從而通過靶標(biāo)mRNA的裂解導(dǎo)致翻譯的中斷。

Alarcon等報(bào)道了METTL3甲基化的pri-miRNA被DGCR8識(shí)別和加工。并且進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)顯示METTL3可以促進(jìn)miRNA的成熟，表明這些m6A修飾使DGCR8靶向pri-miRNA并促進(jìn)miRNA的成熟。

研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO

另一項(xiàng)研究揭示了m6A在miRNA加工中的作用。在這項(xiàng)研究中，Zhang指出吸煙對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌中m6A修飾的miR-25-3p成熟的影響。研究表明，吸煙引起METTL3上調(diào)的具體調(diào)控機(jī)制涉及METTL3啟動(dòng)子的表觀遺傳調(diào)控。這種表觀遺傳修飾增加了pri-miR-25-3p水平的METTL3依賴性調(diào)節(jié)，并增強(qiáng)了miR-25-3p的加工。而miR-25-3p影響了其靶標(biāo)PHLPP2的進(jìn)程，從而使得AKT-p70S6K信號(hào)通路受到影響。該研究表明了METTL3-miR-25-3p-PHLPP2-AKT調(diào)控軸可能會(huì)影響吸煙誘導(dǎo)的胰腺導(dǎo)管腺癌的轉(zhuǎn)化。

研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO

此外，Klinge等報(bào)道了m6A修飾對(duì)miRNAs的調(diào)節(jié)也有助于乳腺癌細(xì)胞的內(nèi)分泌抵抗力。HNRNPA2/B1作為“reader”可以識(shí)別m6A甲基化。已經(jīng)證明HNRNPA2/B1可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖。HNRNPA2/B1過表達(dá)通過促進(jìn)pri-miRNA發(fā)展成pre-miRNAs和成熟miRNAs的過程來(lái)促進(jìn)m6A修飾的miRNA水平的增加。此外，pre-miRNAs和成熟的miRNAs可通過作用于靶標(biāo)或通路來(lái)促進(jìn)內(nèi)分泌抵抗。
研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
最近，F(xiàn)ish等報(bào)道了TARBP2作為一種RNA結(jié)合蛋白，將甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物募集到其目標(biāo)轉(zhuǎn)錄本，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄本的m6A甲基化。而m6A甲基化導(dǎo)致TARBP2結(jié)合的轉(zhuǎn)錄本內(nèi)含子保留和核RNA衰變。此外，作者發(fā)現(xiàn)TARBP2通過下調(diào)ABCA3和FOXN3的表達(dá)促進(jìn)肺癌的生長(zhǎng)。RISC具有核酸內(nèi)切酶活性并整合成熟的miRNA。整合的miRNA可指導(dǎo)RISC至其靶mRNA上，從而引起靶mRNA裂解。另外，TARBP2是RISC加載復(fù)合體的重要組成部分。因此，TARBP2介導(dǎo)的m6A修飾可調(diào)節(jié)miRNA的過程，例如miRNA的整合、成熟和降解。但是，這一假設(shè)需要進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。
研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
02
m6A修飾對(duì)lncRNAs的調(diào)控
lncRNAs是一類長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸的轉(zhuǎn)錄本。lncRNAs具有m6A修飾，也可能通過某些途徑調(diào)控基因表達(dá)。m6A修飾對(duì)lncRNAs的影響可能涉及多種調(diào)控機(jī)制。一方面，m6A修飾可能通過提供m6A reader蛋白的結(jié)合位點(diǎn)或通過調(diào)節(jié)局部RNA結(jié)構(gòu)來(lái)誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白進(jìn)入，從而調(diào)節(jié)lncRNAs的功能。另一方面，m6A修飾也可能通過影響RNA-DNA三螺旋結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)lncRNAs與特定DNA位點(diǎn)之間的關(guān)系。
研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
Fig3. m6A修飾調(diào)控lncRNAs。Ⅰ、XIST通過將特定的蛋白質(zhì)復(fù)合物募集到X染色體從而有效地沉默基因轉(zhuǎn)錄。XIST通過形成（RBM15）/RBM15B-WTAP-METTL3復(fù)合物來(lái)募集沉默復(fù)合物，從而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄沉默。敲低METTL3或RBM15可降低m6A修飾水平，從而導(dǎo)致XIST介導(dǎo)的基因沉默受損。

Ⅱ、ALKBH5是一種m6A去甲基酶，與lncRNA FOXM1-AS相互作用以增強(qiáng)其功能。隨后，ALKBH5促進(jìn)HuR與FOXM1新生轉(zhuǎn)錄本的結(jié)合。最后，ALKBH5通過使FOXM1新生轉(zhuǎn)錄本的3’UTR去甲基化來(lái)誘導(dǎo)高水平的FOXM1。

在雌性哺乳動(dòng)物發(fā)育過程中，lncRNA XIST通過將特定的蛋白質(zhì)復(fù)合物募集到X染色體上從而發(fā)揮基因沉默轉(zhuǎn)錄的功能。Patil等人的研究表明，XIST可以通過形成（RBM15）/RBM15B-WTAP-METTL3復(fù)合物來(lái)調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄沉默，該復(fù)合物招募了沉默復(fù)合物。此外，敲低METTL3或RBM15可以降低特定轉(zhuǎn)錄本上m6A修飾的水平，從而使lncRNA X染色體失活。此外，YTHDC1識(shí)別XIST上的m6A殘基，隨后介導(dǎo)了由lncRNA誘導(dǎo)的基因沉默引起的調(diào)控。
研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
Zhang等人報(bào)道了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSC）中，m6A去甲基化酶ALKBH5與lncRNA FOXM1-AS相互作用可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和致瘤性。ALKBH5可通過使FOXM1新生轉(zhuǎn)錄本去甲基化來(lái)誘導(dǎo)高水平的FOXM1轉(zhuǎn)錄本。在這個(gè)過程中，lncRNA FOXM1-AS與ALKBH5相互作用，可以增強(qiáng)FOXM1新生轉(zhuǎn)錄本3’UTR的去甲基化。然而，這項(xiàng)研究?jī)H證明了FOXM1-AS與ALKBH5結(jié)合，至于ALKBH5是否介導(dǎo)了FOXM1-AS序列的去甲基化，還有待進(jìn)一步探索。
研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO?
lncRNA MALAT1在細(xì)胞核中高度表達(dá)。MALAT1包含一系列m6A修飾，在腫瘤疾病中上調(diào)。Zhou等人的研究證實(shí)，MALAT1由于m6A修飾而發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，從而調(diào)節(jié)RNA與某些特殊結(jié)合蛋白之間的相互作用。此外，MALAT1的m6A修飾也可影響其在細(xì)胞核中的定位和活性。且MALAT1的M6A修飾可促進(jìn)HNRNPG、HNRNPC或METTL16與轉(zhuǎn)錄本的結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
LncRNA 1281位于細(xì)胞質(zhì)中，經(jīng)常發(fā)生m6A修飾。LncRNA 1281包含幾個(gè)不同的m6A修飾位點(diǎn)，對(duì)于let-7的結(jié)合至關(guān)重要。Yang等人的研究表明改變lncRNA 1281的m6A修飾水平可以顯著影響let-7水平，從而影響ESC的分化。
研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
此外，Chu等人的研究表明Olfr29-ps1依賴于m6A修飾來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)功能。Olfr29-ps1是一種lncRNA假基因，在髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）中表達(dá)，并受IL-6調(diào)節(jié)。GM-CSF和IL-6誘導(dǎo)Olfr29-ps1的m6A修飾。其中METTL3發(fā)揮著重要作用，敲低METTL3降低了MDSC中Olfr29-ps1的表達(dá)，表明m6A修飾可誘導(dǎo)Olfr29-ps1的形成和穩(wěn)定性。隨后，Olfr29-ps1的m6A修飾通過將Olfr29-ps1募集到Ago2相關(guān)的RNA復(fù)合物中來(lái)促進(jìn)Olfr29-ps1和miR-214-3p之間的功能相互作用。最后，MyD88受miR-214-3p調(diào)控，敲低MyD88對(duì)MDSC免疫抑制和分化起重要作用。表明Olfr29-ps1主要依賴于m6A修飾的Olfr29-ps1/miR-214-3p/MyD88調(diào)節(jié)途徑來(lái)調(diào)節(jié)MDSC的免疫抑制和分化。研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
03
m6A修飾對(duì)circRNAs的調(diào)控
CircRNAs最早在RNA病毒中被發(fā)現(xiàn)，屬于缺少3’和5’末端的非編碼RNA家族，通常由pre-mRNA反向剪接產(chǎn)生，以環(huán)狀RNAs的形式存在。作為一種參與多種生理或病理過程的環(huán)狀結(jié)構(gòu)非編碼RNAs，circRNAs具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、序列保守性和組織特異性表達(dá)的特點(diǎn)。
研究發(fā)現(xiàn)circRNAs，特別是外顯子來(lái)源的circRNAs可以被m6A修飾。此外，甲基化circRNAs表現(xiàn)出蛋白編碼能力。一項(xiàng)研究表明，組成型m6A motif在circRNAs中高度表達(dá)，單個(gè)m6A位點(diǎn)可以完全驅(qū)動(dòng)翻譯起始。研究還發(fā)現(xiàn)circRNAs具有m6A修飾，其受去甲基化酶FTO和METTL3/14甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的調(diào)控。進(jìn)一步的研究表明，circRNAs的m6A修飾可以通過介導(dǎo)eIF4G2和結(jié)合蛋白YTHDF3來(lái)促進(jìn)circRNAs的翻譯過程。
研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
Fig4. m6A修飾調(diào)控circRNAs。m6A修飾影響circRNA的調(diào)控機(jī)制發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中。CircRNA受去甲基化酶FTO和甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物METTL3/14調(diào)控。甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物METTL3/14可誘導(dǎo)m6A對(duì)circRNA的甲基化修飾，而去甲基化酶FTO則可以去除circRNA的m6A甲基化。YTHDF3識(shí)別m6A甲基化位點(diǎn)，然后將eIF4G2募集到circRNA，從而導(dǎo)致circRNA翻譯。因此，circRNAs可以被m6A修飾，甲基化的circRNAs表現(xiàn)出蛋白質(zhì)編碼能力。
在最近的一項(xiàng)研究中，Chen等人證明了人類內(nèi)源性circRNAs的m6A修飾發(fā)揮了抑制先天免疫的重要功能。作者還發(fā)現(xiàn)，外源性circRNAs在體內(nèi)可誘導(dǎo)抗原特異性T和B細(xì)胞活化、抗體產(chǎn)生和抗腫瘤免疫，而這些外源性circRNAs的m6A修飾可以抑制免疫激活。此外，YTHDF2通過識(shí)別m6A對(duì)于抑制先天免疫至關(guān)重要。因此，這些結(jié)果提示circRNAs也可能通過其m6A修飾來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展。但是，需要更有力的證據(jù)來(lái)證實(shí)所涉及的調(diào)控機(jī)制。
研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明circRNAs與m6A成員相互作用的調(diào)控機(jī)制對(duì)癌癥進(jìn)展很重要，并且可能為腫瘤發(fā)生和發(fā)展提供新的見解。但是，調(diào)控circRNAs的m6A修飾的例子相對(duì)較少，還沒有進(jìn)行足夠的研究來(lái)探索這些修飾。因此，通過對(duì)circRNA甲基化修飾的研究將進(jìn)一步揭示m6A修飾在circRNA功能中的作用。

三、非編碼RNAs對(duì)m6A修飾的調(diào)控

m6A修飾對(duì)非編碼RNAs具有調(diào)節(jié)作用，包括其產(chǎn)生、剪接、轉(zhuǎn)運(yùn)、降解和表達(dá)。有趣的是，非編碼RNA水平的異常也會(huì)影響m6A水平。
01
MiRNA對(duì)m6A修飾水平具有調(diào)節(jié)作用
例如，miRNAs可以通過改變m6A修飾水平來(lái)影響干細(xì)胞分化。Chen等人的研究發(fā)現(xiàn)m6A位點(diǎn)的共有序列RRACH（R=G或A，H=A、C或U）motif與miRNAs的種子序列反向互補(bǔ)，表明在一定程度上，miRNA可能靶向m6A峰值區(qū)域。值得注意的是，miRNAs使用序列配對(duì)機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)m6A的修飾。具體而言，miRNAs通過調(diào)節(jié)METTL3甲基轉(zhuǎn)移酶與具有miRNA靶向位點(diǎn)的mRNA的結(jié)合，從而調(diào)節(jié)m6A的豐度。然后，m6A豐度的增加會(huì)引發(fā)一系列功能，包括啟動(dòng)細(xì)胞重編程，從而導(dǎo)致多能小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEF）。相反，減少m6A修飾的數(shù)量可以抑制細(xì)胞重編程?？傊?，miRNAs在m6A修飾中起重要作用，并為細(xì)胞重編程奠定了基礎(chǔ)。
研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
Du研究報(bào)道了miR-33a可通過靶向METTL3 mRNA來(lái)影響非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的增殖。研究發(fā)現(xiàn)肺癌組織中的METTL3 mRNA表達(dá)水平高于正常組織。并且MiR-33a能夠直接與NSCLC細(xì)胞中METTL3 mRNA的3’UTR結(jié)合。但是，miR-33a的表達(dá)水平與METTL3呈負(fù)相關(guān)，miR-33a可同時(shí)引起mRNA和METTL3水平的下降。下調(diào)METTL3表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。總之，miR-33a通過靶向NSCLC細(xì)胞中的METTL3發(fā)揮腫瘤抑制作用。這一發(fā)現(xiàn)為miRNAs調(diào)控m6A修飾的機(jī)制提供了新見解。
研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
另外，哺乳動(dòng)物腫瘤蛋白HBXIP的異常表達(dá)在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。HBXIP在乳腺癌中高表達(dá)，并可上調(diào)METTL3表達(dá)。MiRNA let-7g作為腫瘤抑制因子可通過靶向METTL3 mRNA的3’UTR來(lái)抑制腫瘤發(fā)生。HBXIP通過抑制miRNA let-7g促進(jìn)METTL3的表達(dá)，從而導(dǎo)致m6A修飾的增加。而METTL3表達(dá)的上調(diào)反過來(lái)促進(jìn)了HBXIP的表達(dá)。這種調(diào)節(jié)機(jī)制導(dǎo)致在乳腺癌細(xì)胞中形成HBXIP/let-7g/METTL3/HBXIP的正反饋回路，并促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的發(fā)生、增殖和侵襲。此外，miR-145通過調(diào)節(jié)YTHDF2的水平來(lái)調(diào)節(jié)m6A修飾的水平和功能。越來(lái)越多的證據(jù)表明，m6A reader蛋白對(duì)于m6A修飾發(fā)揮其生物學(xué)功能是必需的。YTHDF2是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)用于調(diào)節(jié)mRNA穩(wěn)定性的m6A reader蛋白。MiR-145具有多種生物學(xué)功能，已被證實(shí)與許多人類疾病有關(guān)，例如結(jié)腸癌、前列腺癌、腎癌、食道癌和卵巢癌。據(jù)報(bào)道，miR-145通過靶向其3’UTR來(lái)降低YTHDF2的表達(dá)，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞中的m6A mRNA水平升高。然后，YTHDF2下調(diào)抑制了HCC細(xì)胞的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移（fig5）?？傊?，miR-145對(duì)YTHDF2的調(diào)節(jié)在肝癌細(xì)胞的生物學(xué)功能中起著重要作用。
研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
Fig5. 非編碼RNAs對(duì)m6A修飾的調(diào)控。成熟的miR-145和mRNA被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，從而發(fā)揮各自的作用。MiR-145通過靶向HCC細(xì)胞中YTHDF2 mRNA的3’UTR來(lái)降低YTHDF2的表達(dá)。然后，YTHDF2的減少會(huì)增加m6A mRNA的水平，從而導(dǎo)致HCC細(xì)胞的發(fā)生、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的減少。綜上所述，miR-145對(duì)m6A修飾的調(diào)控在HCC細(xì)胞的生物學(xué)功能中起著重要作用。
02
lncRNAs對(duì)m6A甲基化具有調(diào)節(jié)作用
LncRNA GAS5是一個(gè)腫瘤抑制基因，可抑制癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和輻射耐受性。LncRNA GAS5-AS1是GAS5的反義RNA，其下調(diào)與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤（如NSCLC和肝癌）的預(yù)后密切相關(guān)。Wang等人研究報(bào)道了GAS5-AS1通過作用于去甲基化酶ALKBH5和調(diào)節(jié)GAS5的m6A修飾而增強(qiáng)了GAS5的穩(wěn)定性，從而抑制了宮頸癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移。此外，m6A介導(dǎo)的GAS5降解依賴于YTHDF2的參與。
研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
Zhu等人研究報(bào)道了lncRNA ARHGAP5-AS1的上調(diào)促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的化學(xué)耐藥性。此外，ARHGAP5-AS1通過募集METTL3來(lái)穩(wěn)定細(xì)胞質(zhì)中的ARHGAP5 mRNA，從而刺激ARHGAP5 mRNA的m6A修飾。最后，ARHGAP5-AS1增強(qiáng)了其靶基因ARHGAP5的表達(dá)并促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的化學(xué)耐藥性。因此，靶向ARHGAP5-AS1/ARHGAP5軸可能是克服胃癌化學(xué)耐藥性的潛在治療策略。
研究m6A與非編碼RNAs相互作用沒思路？這篇Review值得借鑒-肽度TIMEDOO
03
circRNAs可能間接調(diào)節(jié)m6A修飾
研究證實(shí)，circRNAs作為miRNA海綿，可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNAs，并影響其活性和其下游靶基因的表達(dá)。在某些癌癥中已發(fā)現(xiàn)circRNAs對(duì)miRNA的調(diào)控作用。此外，miRNAs已經(jīng)被證明可以調(diào)節(jié)m6A的修飾。因此，在一定程度上，circRNAs可能間接調(diào)節(jié)m6A修飾。但是，這些調(diào)節(jié)功能的機(jī)制需要進(jìn)一步確認(rèn)?？偠灾S著對(duì)非編碼RNAs和m6A修飾的研究不斷深入，非編碼RNAs對(duì)m6A修飾的調(diào)節(jié)作用日益明顯，并且相關(guān)的調(diào)節(jié)機(jī)制在細(xì)胞的生物學(xué)功能中發(fā)揮著重要作用。
原文：Ma S, Chen C, Ji X, et al. The interplay between m6A RNA methylation and noncoding RNA in cancer[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2019, 12(1): 121.
來(lái)源：銳博生物