乳酸長期以來被認為是有害的代謝終產(chǎn)物，但是近年來的研究顯示乳酸可以作為重要能量底物和信號分子影響神經(jīng)細胞功能，提示大腦乳酸穩(wěn)態(tài)可能對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定運行至關(guān)重要。哺乳動物大腦海馬區(qū)可以通過成體神經(jīng)發(fā)生不斷產(chǎn)生新生神經(jīng)元，參與學習記憶以及情緒調(diào)控等功能。乳酸對海馬區(qū)成體神經(jīng)發(fā)生具有怎樣的影響，對此人們?nèi)匀恢跎?。腦血管作為神經(jīng)干細胞重要的微環(huán)境分泌細胞因子影響神經(jīng)干細胞自我更新和分化，但是腦血管內(nèi)皮細胞是否參與乳酸穩(wěn)態(tài)調(diào)控依然不清楚。

中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所郭偉翔研究組聯(lián)合軍事醫(yī)學研究院生命組學研究所、蛋白質(zhì)組學國家重點實驗室楊曉團隊和華大基因楊煥明團隊的研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動物腦中的乳酸水平影響成體神經(jīng)發(fā)生，并揭示了腦血管通過維持乳酸穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)成體神經(jīng)發(fā)生的新機制。腦血管內(nèi)皮細胞PTEN基因敲除導致海馬區(qū)成體神經(jīng)干細胞過度增殖和分化障礙，海馬依賴性學習和記憶能力顯著下降，并伴隨腦中乳酸濃度顯著增加，而海馬區(qū)乳酸注射可以模擬PTEN基因敲除小鼠的表型。進一步通過對腦血管內(nèi)皮細胞進行RNA測序，發(fā)現(xiàn)單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白MCT1在腦血管內(nèi)皮細胞高表達并受PI3K/Akt信號通路負調(diào)控。MCT1從中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運乳酸進入外周血，以維持腦內(nèi)乳酸穩(wěn)態(tài)。進一步建立腦血管內(nèi)皮細胞MCT1基因敲除小鼠，首次在體內(nèi)證實了腦血管內(nèi)皮細胞MCT1維持腦內(nèi)乳酸穩(wěn)態(tài)的重要生理功能。此外，腦血管內(nèi)皮細胞過表達MCT1或者腦血管內(nèi)皮細胞Akt1基因敲除，均可提升PTEN基因敲除小鼠的腦內(nèi)乳酸水平，挽救其成體神經(jīng)發(fā)生障礙，恢復其海馬依賴性學習和記憶能力。該研究首次揭示了腦血管維持大腦乳酸穩(wěn)態(tài)、調(diào)控成體神經(jīng)發(fā)生和認知功能的重要生理功能和全新機制，提供了腦血管內(nèi)皮細胞PTEN/Akt信號通路上調(diào)MCT1，調(diào)節(jié)腦中過量乳酸轉(zhuǎn)運進入外周血的新模型。

該成果于11月21日在線發(fā)表于Cell Stem Cell上（DOI:10.1016/j.stem.2019.09.009）。文章標題為Brain endothelial cells maintain lactate homeostasis to control adult hippocampal neurogenesis。研究員楊曉、郭偉翔和中科院院士楊煥明為論文通訊作者。該研究得到科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委和中組部青年千人計劃等的資助。

圖：腦血管內(nèi)皮細胞PTEN-Akt-MCT1信號通路維持乳酸穩(wěn)態(tài)并調(diào)節(jié)成體神經(jīng)發(fā)生和認知功能

來源：遺傳與發(fā)育生物學研究所