乳酸長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是有害的代謝終產(chǎn)物，但是近年來(lái)的研究顯示乳酸可以作為重要能量底物和信號(hào)分子影響神經(jīng)細(xì)胞功能，提示大腦乳酸穩(wěn)態(tài)可能對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定運(yùn)行至關(guān)重要。哺乳動(dòng)物大腦海馬區(qū)可以通過(guò)成體神經(jīng)發(fā)生不斷產(chǎn)生新生神經(jīng)元，參與學(xué)習(xí)記憶以及情緒調(diào)控等功能。乳酸對(duì)海馬區(qū)成體神經(jīng)發(fā)生具有怎樣的影響，對(duì)此人們?nèi)匀恢跎?。腦血管作為神經(jīng)干細(xì)胞重要的微環(huán)境分泌細(xì)胞因子影響神經(jīng)干細(xì)胞自我更新和分化，但是腦血管內(nèi)皮細(xì)胞是否參與乳酸穩(wěn)態(tài)調(diào)控依然不清楚。

中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所郭偉翔研究組聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)研究院生命組學(xué)研究所、蛋白質(zhì)組學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊曉團(tuán)隊(duì)和華大基因楊煥明團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物腦中的乳酸水平影響成體神經(jīng)發(fā)生，并揭示了腦血管通過(guò)維持乳酸穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)成體神經(jīng)發(fā)生的新機(jī)制。腦血管內(nèi)皮細(xì)胞PTEN基因敲除導(dǎo)致海馬區(qū)成體神經(jīng)干細(xì)胞過(guò)度增殖和分化障礙，海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶能力顯著下降，并伴隨腦中乳酸濃度顯著增加，而海馬區(qū)乳酸注射可以模擬PTEN基因敲除小鼠的表型。進(jìn)一步通過(guò)對(duì)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MCT1在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)并受PI3K/Akt信號(hào)通路負(fù)調(diào)控。MCT1從中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸進(jìn)入外周血，以維持腦內(nèi)乳酸穩(wěn)態(tài)。進(jìn)一步建立腦血管內(nèi)皮細(xì)胞MCT1基因敲除小鼠，首次在體內(nèi)證實(shí)了腦血管內(nèi)皮細(xì)胞MCT1維持腦內(nèi)乳酸穩(wěn)態(tài)的重要生理功能。此外，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)表達(dá)MCT1或者腦血管內(nèi)皮細(xì)胞Akt1基因敲除，均可提升PTEN基因敲除小鼠的腦內(nèi)乳酸水平，挽救其成體神經(jīng)發(fā)生障礙，恢復(fù)其海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶能力。該研究首次揭示了腦血管維持大腦乳酸穩(wěn)態(tài)、調(diào)控成體神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能的重要生理功能和全新機(jī)制，提供了腦血管內(nèi)皮細(xì)胞PTEN/Akt信號(hào)通路上調(diào)MCT1，調(diào)節(jié)腦中過(guò)量乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入外周血的新模型。

該成果于11月21日在線發(fā)表于Cell Stem Cell上（DOI:10.1016/j.stem.2019.09.009）。文章標(biāo)題為Brain endothelial cells maintain lactate homeostasis to control adult hippocampal neurogenesis。研究員楊曉、郭偉翔和中科院院士楊煥明為論文通訊作者。該研究得到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委和中組部青年千人計(jì)劃等的資助。

圖：腦血管內(nèi)皮細(xì)胞PTEN-Akt-MCT1信號(hào)通路維持乳酸穩(wěn)態(tài)并調(diào)節(jié)成體神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能

來(lái)源：遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所