eLIFE丨MicroRNA有助于預(yù)防Huntington舞蹈癥毒性蛋白的聚集

5年前發(fā)布在 7X24h 資訊

近日，發(fā)布于eLIFE雜志的研究《Interferon-β-induced miR-1 alleviate toxic protein accumulation by controlling autophagy》顯示，在蠕蟲(chóng)和人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的miR-1可以通過(guò)觸發(fā)自噬過(guò)程來(lái)促進(jìn)毒性蛋白聚集物的去除。而蛋白質(zhì)聚集是神經(jīng)退行性疾病的特點(diǎn)之一。這些發(fā)現(xiàn)可能為Huntington舞蹈癥等疾病提供潛在療法。

Huntington舞蹈癥由HTT(Huntingtin)基因突變引起。這種突變被稱為CAG三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增，意味著HTT基因包含過(guò)多的CAG三聯(lián)體重復(fù)序列（DNA的一部分），而CAG 重復(fù)序列攜帶著生成谷氨酰胺氨基酸的指令。氨基酸是組成蛋白質(zhì)的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。

Huntingtin的結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)變（Bates G P, et al. Nature reviews Disease primers, 2015.）

結(jié)果顯示，異常的Huntingtin蛋白被切成較小的有毒碎片，這些碎片在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)結(jié)塊或聚集，從而阻止細(xì)胞功能并觸發(fā)細(xì)胞死亡。

亨廷頓舞蹈癥的致病細(xì)胞機(jī)制（Bates G P, et al. Nature reviews Disease primers, 2015.）

自噬是細(xì)胞維持平衡的關(guān)鍵過(guò)程：它可以降解已經(jīng)受損或不再需要的細(xì)胞成分，從而加以回收并重新利用。細(xì)胞自噬可以增強(qiáng)易于凝結(jié)的蛋白質(zhì)的去除。因此，了解如何控制自噬或許可以幫助開(kāi)發(fā)治療Huntington舞蹈病的新療法。

MicroRNA是一類特殊的短RNA分子，能夠同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)基因的活性。在帕金森氏病患者的腦脊液（大腦和脊髓周圍的液體）中發(fā)現(xiàn)一種稱為miR-1的特定microRNA的水平低于正常水平，這促使研究人員關(guān)注“miR-1對(duì)于防止易于聚集的蛋白質(zhì)積累是否是必需的”。

由于人類miR-1的基因序列在動(dòng)物體內(nèi)具有保守性（即：物種之間具有相似性），該研究小組選用了一種線蟲(chóng)模型（秀麗隱桿線蟲(chóng)）表達(dá)與Huntington舞蹈病相同的突變。

澳大利亞Monash生物醫(yī)學(xué)研發(fā)中心副教授及本研究第一作者Roger Pocock博士（圖片來(lái)源于：莫納什大學(xué)官網(wǎng)）

澳大利亞Monash生物醫(yī)學(xué)研發(fā)中心副教授及該實(shí)驗(yàn)的第一作者Roger Pocock表示：“miR-1的序列實(shí)現(xiàn)了100%的保守性，即使相隔6億年的進(jìn)化距離，秀麗隱桿線蟲(chóng)的序列與人類序列是相同?！?/section>

成熟miR-1序列比對(duì)結(jié)果表明存在高度保守（Nehammer C, et al. eLife, 2019.）

當(dāng)研究人員刪除miR-1基因時(shí)，蠕蟲(chóng)突變蛋白的聚集得到增強(qiáng)，并形成了異常多的富含谷氨酰胺的重復(fù)序列，這是Huntington舞蹈癥的標(biāo)志。然而，蛋白質(zhì)的總體水平卻保持不變。

“我們刪除了蠕蟲(chóng)中的miR-1，并在Huntington舞蹈癥的臨床前模型中觀察了其效果，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有microRNA會(huì)造成更多的聚集，”Pocock說(shuō)，“這說(shuō)明了miR-1對(duì)于去除Huntington患者中蛋白聚集物的重要性?！?/section>

研究人員還發(fā)現(xiàn)，在帕金森氏病線蟲(chóng)模型中，miR-1對(duì)于預(yù)防蛋白質(zhì)聚集非常重要。帕金森氏病的顯著特點(diǎn)是α-突觸核蛋白的聚集。

為了了解miR-1如何幫助防止有毒蛋白質(zhì)聚集，研究小組搜索了該microRNA分子的可能靶標(biāo)。通過(guò)結(jié)合使用RNA測(cè)序和遺傳檢測(cè)，他們發(fā)現(xiàn)TBC-7基因似乎是miR-1的靶標(biāo)。

具體而言，miR-1通過(guò)降低蠕蟲(chóng)中TBC-7蛋白的水平防止毒性蛋白聚集。TBC-7是一種參與自噬的蛋白質(zhì)。換句話說(shuō)，miR-1的缺失會(huì)導(dǎo)致TBC-7的增加，從而阻止了正常的自噬過(guò)程。

miR-1直接調(diào)控秀麗隱桿線蟲(chóng)tbc-7的表達(dá)

Pocock說(shuō)道：“沒(méi)有miR-1時(shí)，自噬將無(wú)法正常進(jìn)行，并且蠕蟲(chóng)中的Huntington蛋白會(huì)聚集?！?/section>

研究人員發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)也存在相同的機(jī)制：哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的miR-1也可以調(diào)節(jié)人體TBC-7，即TBC1D15。Pocock表示：“表達(dá)更多的miR-1可以消除人體細(xì)胞中的Huntington聚集，這是控制易于聚集的蛋白質(zhì)的新途徑，也是緩解神經(jīng)退行性疾病的一種潛在手段。”

研究小組使用帶有標(biāo)記的Huntington蛋白的人類細(xì)胞系，表明miR-1水平的增加阻止了突變Huntington蛋白的聚集。但是，如果自噬被阻斷，這種作用就會(huì)消失，再次表明miR-1通過(guò)自噬途徑來(lái)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)聚集。

miR-1通過(guò)自噬途徑減少突變的Huntingtin聚集

為了進(jìn)一步了解潛在的治療靶點(diǎn)，該小組還研究了如何調(diào)節(jié)miR-1的水平。在小鼠模型中，一種稱為干擾素β的小細(xì)胞因子蛋白可以增加miR-1的水平并降低TBC1D15的水平。向人體細(xì)胞添加干擾素β也會(huì)導(dǎo)致相同的變化，并且還會(huì)減少突變型Huntington蛋白的聚集。但是，如果miRN-1被抑制，這種作用就會(huì)消失。

miR-1的IFN-β誘導(dǎo)可控制突變的Huntingtin聚集

研究人員總結(jié)說(shuō)：“數(shù)據(jù)表明，miR-1和TBC蛋白功能的缺陷可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集失調(diào)，而通過(guò)干擾素β進(jìn)行調(diào)控可能會(huì)提供治療這些疾病的新方法。” eLIFE丨MicroRNA有助于預(yù)防Huntington舞蹈癥毒性蛋白的聚集-肽度TIMEDOO

參考文獻(xiàn)：Nehammer C, Ejlerskov P, Gopal S, et al. Interferon-β-induced miR-1 alleviates toxic protein accumulation by controlling autophagy[J]. eLife, 2019, 8.