懷孕過程中，許多對(duì)于母體的刺激都會(huì)導(dǎo)致胎兒不正常發(fā)育。在這些刺激中，高溫不論對(duì)于母體還是胎兒均會(huì)造成很大的影響。母體體溫是否恒定與胎兒的存活以及疾病的發(fā)生息息相關(guān)。有研究表明妊娠期母體高溫會(huì)導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷，但是高溫是如何影響胎兒大腦皮層發(fā)育的目前還不清楚。

在孕鼠經(jīng)過高溫處理后，胎鼠大腦皮層內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞增殖比例增加，而分化的神經(jīng)元比例減少，并且會(huì)促進(jìn)胎鼠大腦內(nèi)一種熱激活鈣離子通道TRPM2的表達(dá)量增加。此前有報(bào)道稱，TRPM2與多種神經(jīng)發(fā)育/神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括躁郁癥、神經(jīng)性疼痛和帕金森氏病。

為了進(jìn)一步研究母體高溫狀態(tài)下TRPM2和胎兒大腦皮層發(fā)育的關(guān)系，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所焦建偉研究組通過敲降胎鼠大腦神經(jīng)干細(xì)胞內(nèi)的TRPM2來研究其功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在高溫條件下敲低了TRPM2之后，會(huì)抑制胎鼠神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，神經(jīng)元的發(fā)育也會(huì)受到影響，但是在正常溫度的母體環(huán)境下不會(huì)引起這種表型。進(jìn)一步的研究表明，在母體高體溫狀態(tài)下，TRPM2會(huì)通過調(diào)控SP5這種轉(zhuǎn)錄因子來影響胚胎神經(jīng)發(fā)育。以往的報(bào)道表明，SP5在影響鼠的胚胎干細(xì)胞的多能性方面起著重要作用。具體機(jī)制方面，研究人員發(fā)現(xiàn)高溫條件下TRPM2通過抑制β-catenin的磷酸化并增加β-catenin的表達(dá)，雙熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)以及Chip結(jié)果揭示了高溫狀態(tài)下β-catenin對(duì)于轉(zhuǎn)錄因子SP5的調(diào)控機(jī)制，即積累的β-catenin入核，結(jié)合到了SP5啟動(dòng)子區(qū)，靶向SP5的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)祖細(xì)胞的自我更新。研究人員進(jìn)一步通過使用CRISPER-Cas9系統(tǒng)構(gòu)建了TRPM2敲除小鼠的模型，并且在TRPM2敲除鼠中驗(yàn)證了母體高溫狀態(tài)會(huì)抑制胎鼠神經(jīng)干細(xì)胞的增殖。在高溫條件下的TRPM2敲除鼠中通過胚胎電轉(zhuǎn)將TRPM2和SP5的過表達(dá)質(zhì)粒導(dǎo)入到神經(jīng)干細(xì)胞中可以部分恢復(fù)胎鼠的神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)元在大腦皮層中的比例。這項(xiàng)研究表明母體的體溫會(huì)調(diào)控胎兒大腦皮層的發(fā)育，明確了TRPM2這種熱敏感蛋白參與高溫狀態(tài)下神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)育調(diào)控，為預(yù)防母體高溫導(dǎo)致的胎兒發(fā)育異常提供了新的思路。

該項(xiàng)研究工作在2020年元旦以Deficiency of TRPM2 leads to embryonic neurogenesis defects in hyperthermia 為題發(fā)表于Science Advances。博士研究生李妍昕為論文第一作者，研究員焦建偉為論文通訊作者。該工作得到科技部、基金委、中科院先導(dǎo)項(xiàng)目等資助。

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圖：熱影響腦發(fā)育機(jī)制

來源： 動(dòng)物研究所