二十年來，在與病毒疫情的數(shù)次抗?fàn)幹?，人類?a target="_blank" href="http://www.fqxs.cn/tag/%e7%97%85%e6%af%92" title="View all posts in 病毒">病毒的認(rèn)識不斷加深，全球抗病毒藥物不斷獲得新的突破。16年來，我國遭遇兩次重大疫情事件，對病毒疫情防控治療的反思，舉國之力的科研攻關(guān)，或許將深刻改變我國病毒科研的發(fā)展路徑，在加快病毒科研成果轉(zhuǎn)化、推動生物安全立法、完善技術(shù)儲備機制、多主體聯(lián)合開發(fā)、加快推動新技術(shù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用等方面將呈現(xiàn)新的趨向，為抗病毒藥物研發(fā)帶來新的發(fā)展機遇。

抗病毒藥物研發(fā)現(xiàn)狀與特征

為尋找治療新冠病毒的藥物，國家科技部會同12個部門主導(dǎo)成立專家組，組織全國科研力量通過利用計算機模擬篩選、體外酶活性測試等方法，選定100個左右的藥物在體內(nèi)開展新型冠狀病毒的活性實驗。截至2020年2月19日，我國共有175個臨床登記信息，涉及藥物治療、血漿治療、干細(xì)胞治療和臨床觀察研究等。

1. 現(xiàn)有藥物新用：突發(fā)疫情事件凸顯抗病毒藥物持續(xù)研發(fā)價值

對于來勢洶洶的新冠肺炎疫情，短期內(nèi)研發(fā)出一種全新化合物藥物不太現(xiàn)實，新冠病毒與SARS同源性達(dá)到80%, 且不同病毒有共同的靶點，因此，探索“老藥新用”和“新藥新用”是相對快速的研發(fā)策略。在臨床治療中，磷酸氯喹、法匹拉韋、瑞德西韋等抗病毒藥物表現(xiàn)出較好的效果，而這些藥物在既有適應(yīng)癥基礎(chǔ)上，也在推動針對新病毒的藥物研究。

注：數(shù)據(jù)截至到2020年2月19日

2. 中藥治療：中西醫(yī)結(jié)合凸顯支持療效

我國衛(wèi)生管理部門連續(xù)發(fā)布了六版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行）》，要求積極發(fā)揮中醫(yī)藥作用，加強中西醫(yī)結(jié)合。目前，中國臨床試驗注冊中心登記的試驗中，開展中藥治療的臨床研究共32個?！对\療方案》推薦的中成藥中，連花清瘟膠囊、疏風(fēng)解毒膠囊等7個藥品為獨家品種。

注：根據(jù)火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫整理

3.血漿治療：風(fēng)險和收益仍有待權(quán)衡

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版）》在對重癥、危重型病例的治療中，加入了“康復(fù)者血漿治療”，適用于病情進(jìn)展較快、重癥和危重型患者?？祻?fù)后的患者體內(nèi)有大量的中和抗體，能夠用來來抵抗新冠病毒。盡管血漿療法在埃博拉病毒、流感、中東呼吸綜合征等疫情中都運用過，但目前療效尚不明確，風(fēng)險和收益可能并存。目前國內(nèi)共有2項臨床研究正在開展。

4.干細(xì)胞治療：小規(guī)模試用中開展前沿科技探索

干細(xì)胞針對重癥患者的有效治療是降低病死率的一個關(guān)鍵途徑。干細(xì)胞治療能夠抑制免疫系統(tǒng)過度激活，通過改善微環(huán)境促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)，緩解呼吸窘迫癥狀。目前干細(xì)胞治療新冠肺炎的臨床試驗6項，用于治療若干重癥患者，初步顯示安全、有效性，但仍有待擴大臨床效果。

5.疫苗研發(fā)：加大應(yīng)急科研力度，形成技術(shù)儲備

新冠病毒是一個新病原體，疫苗研發(fā)難度比較大、周期比較長。為確保盡早研發(fā)成功，科研攻關(guān)應(yīng)急項目中并行安排了多條技術(shù)路線，包括滅活疫苗、mRNA疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等并行推進(jìn)，部分疫苗品種已進(jìn)入動物試驗階段，預(yù)計最快的疫苗將于3月申報臨床試驗，但基于疫苗安全性要求高，安全性和有效性的驗證需要花費較長時間，一般不會在已經(jīng)取得明顯防控效果的此次疫情中投入使用，但基于應(yīng)對未來突發(fā)病毒疫情的需要，仍要延續(xù)相關(guān)科研工作，形成技術(shù)儲備。同時，根據(jù)科技部相關(guān)會議發(fā)布，如果疫情需要，可以按照國家有關(guān)的法律來啟動疫苗的應(yīng)急使用，以及應(yīng)急審評審批的程序。

我國抗病毒藥物臨床研究情況

根據(jù)火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫顯示，近四年，我國開展的抗病毒臨床試驗數(shù)量整體呈上升趨勢，臨床試驗數(shù)量從2016年的34個上升至2019年的85個。

數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造

從各藥品類型臨床試驗數(shù)目來看，化學(xué)藥品占據(jù)主導(dǎo)地位，中藥在抗病毒臨床研發(fā)中推進(jìn)緩慢?；瘜W(xué)藥品共191個臨床試驗數(shù)目，占比72%；生物制品共71個臨床試驗數(shù)目，僅相當(dāng)于化學(xué)藥品的37%；中藥/天然藥物僅有3個。

圖2 2016—2019年抗病毒臨床試驗各類型藥物數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造

生物制品臨床試驗數(shù)目中，以疫苗產(chǎn)品為主，臨床試驗數(shù)目共55個，占生物制品臨床數(shù)目的77%。其中，人乳頭瘤病毒疫苗、流感病毒疫苗臨床試驗數(shù)目較多，分別占疫苗產(chǎn)品臨床試驗數(shù)目的33%，18%。

圖3 2016—2019年各類病毒疫苗臨床試驗數(shù)目分布

數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造

從生物制品藥品數(shù)量看，共39個藥物，疫苗產(chǎn)品共計32個，占比82%，其余為抗體和重組蛋白藥品。

圖4 2016—2019年抗病毒藥物中生物制品類型分析

數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造

從化學(xué)藥藥品數(shù)量及創(chuàng)新藥企，2016—2019年間，共52個抗病毒化學(xué)藥品。其中，1類新藥19個，主要為乙肝、丙肝、艾滋病和呼吸道合胞病毒感染治療用藥。由廣東東陽光開發(fā)的磷酸依米他韋、伏拉瑞韋，由歌禮藥業(yè)開發(fā)的ASC16片、ASC08片，以及由江蘇艾迪藥業(yè)開發(fā)的ACC007片已進(jìn)入III期臨床。2類新藥主要為恩替卡韋、磷酸奧司他韋、磷酸氯喹等，主要用于治療乙肝、甲型和乙型流行性病毒感染。

從區(qū)域格局看，從近四年臨床試驗申報數(shù)量來看，北京、江蘇申報數(shù)量最多，上海市、廣東省也擁有較多的臨床試驗數(shù)量。

圖5 2016—2019年國內(nèi)抗病毒臨床實驗申報數(shù)量超過8個的地區(qū)分布

數(shù)據(jù)來源：火石創(chuàng)造

疫情之下我國抗病毒藥物研發(fā)趨勢分析

（一）舉國之力，將推動抗病毒藥物研究獲得新突破

伴隨著國家以舉國之力推動新冠肺炎疫情防控救治的科研攻關(guān)，我國抗病毒臨床試驗數(shù)量將會顯著增長，近期結(jié)合大規(guī)模病患群體進(jìn)行的臨床研究，將進(jìn)一步提升全球?qū)共《舅幬锏恼J(rèn)識水平。

每次人類與病毒疫情的抗?fàn)帲紩龠M(jìn)病毒科研的突破。全球冠狀病毒目前活躍在研藥物已有40多個，65%針對MERS，25%針對SARS。洛匹那韋/利托那韋對MERS的研究已進(jìn)入臨床二/三期，瑞德西韋對MERS和SARS的動物體內(nèi)實驗顯示有良好的藥效。此外，Regeneron公司的兩款抗體藥物臨床前實驗顯示對MERS病毒有效，一期安全性試驗也已經(jīng)開展。其他還有多款藥物對冠狀病毒的研究進(jìn)入到臨床前階段。

（二）生物安全立法將加強病毒實驗規(guī)范，塑造健康科研環(huán)境

此次疫情從首例通報到納入“法定傳染病”的曲折歷程，反映出我國的基礎(chǔ)科研對危險病原體研究仍不充分。國內(nèi)雖有抗病毒相關(guān)科研重大專項支持，但由于科研實驗室管理不規(guī)范，甚至出現(xiàn)病毒泄漏的重大公共安全事件，國內(nèi)禁止了一些危險病原體的研究。2004年4月，中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所的實驗室SARS泄漏，導(dǎo)致9例SARS感染病例。此后，國內(nèi)禁止了SARS活病毒的相關(guān)科研，只開展分子和蛋白層面的研究，活病毒相關(guān)的科研只能在境外進(jìn)行。

結(jié)合深化改革委員會第十二次會議等國家最新指示，我國將生物安全立法提上議事日程，將在實驗室生物安全的防范與保障，我國生物資源和人類遺傳資源的安全保障等方面推動規(guī)范化，這或許會促進(jìn)我國重拾已經(jīng)停止的對重要流行病毒的基礎(chǔ)研究，建立對病毒的科學(xué)理解，奠定疫情防控和藥物研發(fā)的科學(xué)基礎(chǔ)。

（三）完善技術(shù)儲備機制，應(yīng)對突發(fā)急性傳染病疫情

自然環(huán)境中存在可能致病的冠狀病毒病原體，并且在自然環(huán)境中，病毒會經(jīng)過長期變異，隨時有重新爆發(fā)的可能。2002年的SARS和此次新冠肺炎疫情或許將推動我國加強防范措施，完善技術(shù)儲備，充分預(yù)見病毒變異的可能性，做好前瞻研究。

美國衛(wèi)生研究院基本對于各種傳染病都會開展研究，加強技術(shù)儲備，但不一定投入生產(chǎn)。美國的大型生物藥企，基于市場利益驅(qū)動，也會有選擇性的投入資源生產(chǎn)儲備。同時，由于疫苗在美國是公益領(lǐng)域，政府會投入很多錢來買單。而國內(nèi)，受制于重大傳染病的法律約束，一些烈性傳染病只能被少數(shù)有資質(zhì)的科研單位壟斷，國內(nèi)產(chǎn)學(xué)研開放的程度導(dǎo)致一些研究最終止步于實驗室。

結(jié)合國家公共應(yīng)急體系健全的最新政策精神，預(yù)計此次疫情后，國家將加強傳染病藥物的技術(shù)儲備應(yīng)急體系建設(shè)，支持具有較強研發(fā)能力的科研機構(gòu)，對于此次疫情中推進(jìn)的臨床試驗項目，持續(xù)開展研究，并作為公共項目來儲備，以便面對再一次應(yīng)急突發(fā)疫情事件，可快速投入臨床試驗，加快藥物研發(fā)進(jìn)程。

（四）整合多主體力量，鼓勵聯(lián)合開展抗病毒藥物科研

整體來看，傳染病藥物盈利能力較低，特別是流行病藥物，疾病消退后通常受眾不足，導(dǎo)致藥品銷量較低。國外大藥企在傳染病藥物上投入的創(chuàng)新研發(fā)相對較少，但仍關(guān)注該領(lǐng)域的研究進(jìn)展與突破，多家制藥巨頭購買有潛力的抗病毒項目或收購創(chuàng)新研發(fā)公司。如吉利德收購丙肝病毒藥物公司Pharmasset獲得具有歷史意義的重磅產(chǎn)品，強生收購Vertex的臨床階段抗流感藥物。許多小型企業(yè)借助政府和FDA的資金和政策支持，投入流行病毒新藥研發(fā)。以病毒藥物為主攻領(lǐng)域的吉利德也在艾滋病、丙肝和乙肝藥物上取得豐碩成果，埃博拉病毒治療藥物瑞德西韋進(jìn)入臨床研究。輝瑞、默沙東等制藥企業(yè)會為發(fā)生在非洲的流行病研制出一些藥物，捐贈給疫區(qū)的群眾。

基于市場主體具有一定研發(fā)動力，但創(chuàng)新投入不足不持續(xù)及高?？蒲袡C構(gòu)經(jīng)費保障不穩(wěn)定等問題，為提升應(yīng)對傳染病疫情的應(yīng)急能力，并推動疫情期間眾多科研成果能夠?qū)崿F(xiàn)有效轉(zhuǎn)化，我國預(yù)計會從如下幾個方面保障抗病毒科研的可持續(xù)性，一是對國家儲備的抗擊傳染病藥物研發(fā)給予資金支持，鼓勵有藥物研發(fā)基礎(chǔ)的制藥企業(yè)從事抗擊傳染病相關(guān)藥物的研發(fā)。二是鼓勵高校和研究機構(gòu)的病毒研究，引導(dǎo)促進(jìn)科學(xué)研究應(yīng)用落地，鼓勵抗病毒藥物的前沿研發(fā)。三是鼓勵科研與制藥產(chǎn)業(yè)協(xié)同合作，建立完整產(chǎn)業(yè)鏈，促進(jìn)抗病毒藥物研發(fā)的產(chǎn)業(yè)化落地。四是通過相關(guān)重大專項，促使制藥企業(yè)投入抗病毒藥物的基礎(chǔ)研究與產(chǎn)業(yè)化，支持傳染病藥物的臨床研究。五是建立傳染病藥物特殊審評審批通道，加速相關(guān)藥物研發(fā)。

（五）加速前沿技術(shù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，縮短藥物研發(fā)時間

本次疫情也會加速推動部分前沿技術(shù)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。mRNA技術(shù)作為前沿生物技術(shù)，還沒有上市藥物，產(chǎn)品仍未得到行業(yè)認(rèn)可。但其快速構(gòu)建和生產(chǎn)的特性使其適用于快速應(yīng)對疫情，相比傳統(tǒng)疫苗可以節(jié)省2/3以上的時間。

新冠肺炎疫情爆發(fā)后，Moderna和BioNTech等mRNA領(lǐng)域前沿公司，利用在mRNA領(lǐng)域的先進(jìn)研發(fā)和制劑技術(shù)快速研制病毒疫苗，Moderna的新冠疫苗在42天內(nèi)即完成研發(fā)和生產(chǎn)，即將開展臨床試驗。

國內(nèi)斯微生物也利用其獨特的mRNA制劑技術(shù)，研發(fā)新冠病毒疫苗。CRISPR作為熱點基因編輯技術(shù)，在應(yīng)對突發(fā)病毒疫情中有獨特優(yōu)勢。CRISPR技術(shù)可以通過設(shè)計特異的靶向序列，特異性靶向病毒基因組，而不影響人體細(xì)胞基因組。同時，該技術(shù)可以通過快速設(shè)計，在短時間內(nèi)快速開發(fā)出同時靶向多個基因組位點的產(chǎn)品，充分保證有效性，并可同時針對多株通過變異而產(chǎn)生耐藥性的病毒。美國哈佛醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊已快速開發(fā)了治療新冠肺炎的CRISPR技術(shù)，可以特異性的靶向肺部，精確清除新冠病毒基因組，正在開展一系列安全性和有效性評價。

結(jié)語

本次新冠疫情將會推動我國生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，病毒科研與產(chǎn)業(yè)也將迎來飛速發(fā)展的黃金時期，并促進(jìn)我國醫(yī)藥創(chuàng)新的迅速轉(zhuǎn)型。醫(yī)藥健康行業(yè)應(yīng)重視基礎(chǔ)研究，提高創(chuàng)新轉(zhuǎn)化，加快藥物研發(fā)響應(yīng)，迅速開展制定突發(fā)疫情研發(fā)預(yù)案等各項工作。企業(yè)、科研院所與醫(yī)院應(yīng)該優(yōu)勢互補、形成合力，加速研發(fā)疫情防控藥物。

隨著公共衛(wèi)生體系的完善和抗病毒藥物研發(fā)生產(chǎn)儲備的建立，相信重大疫情再次爆發(fā)時，公共衛(wèi)生應(yīng)對、藥物快速研發(fā)和臨床試驗?zāi)軌蛴袟l不紊，有效控制疫情的擴散。

來源：火石創(chuàng)造