新冠肺炎病毒因其強(qiáng)大的感染和傳播能力，在全球掀起了一場(chǎng)緊急防控大戰(zhàn)。在這一過(guò)程中，一系列疑問(wèn)在醫(yī)生、科學(xué)家，甚至普通人的心中浮現(xiàn)：是什么決定了冠狀病毒是否、何時(shí)、如何傳染給人類(lèi)，以及達(dá)到怎樣的傳染程度？為什么不同冠狀病毒的致病性會(huì)有如此大的區(qū)別：有的只是讓人流鼻涕，而有的則會(huì)引發(fā)重癥肺炎？過(guò)去十幾年，科學(xué)家一直在對(duì)冠狀病毒進(jìn)行分子生物學(xué)研究，并試圖回答這些問(wèn)題。

擁有RNA病毒中最長(zhǎng)基因組

冠狀病毒基因組由三萬(wàn)個(gè)堿基組成，是RNA病毒中最長(zhǎng)的。病原體復(fù)制的材料越多，出錯(cuò)的幾率就越高，這些突變可能賦予病毒感染新物種的能力

大多數(shù)人第一次聽(tīng)說(shuō)“冠狀病毒”是在2003年。不過(guò)，人們可能已經(jīng)遭遇過(guò)它們中較溫和的一些種類(lèi)——有四種冠狀病毒毒株導(dǎo)致了約五分之一的普通感冒，其他類(lèi)型毒株則引發(fā)了某些動(dòng)物種群特有的流行性疾病。一直到約20年前，所有已知的冠狀病毒感染人類(lèi)變種所引起的疾病都非常輕微，以至于醫(yī)學(xué)界、科研界對(duì)冠狀病毒的研究進(jìn)展相當(dāng)緩慢。

2003年SARS暴發(fā)。當(dāng)其病原體被確認(rèn)為冠狀病毒時(shí)，“與該領(lǐng)域相關(guān)的每個(gè)人都為之震驚，人們開(kāi)始真正關(guān)心這類(lèi)病毒。”美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)的微生物學(xué)家蘇珊·維斯說(shuō)。

目前普遍認(rèn)為，SARS是由于一種冠狀病毒從動(dòng)物（很可能是經(jīng)由果子貍）傳染給了人類(lèi)。2012年，另一種冠狀病毒則可能經(jīng)由駱駝傳染給人類(lèi)，引發(fā)了中東呼吸綜合征（MERS）。這些新發(fā)傳染病的流行，使得冠狀病毒日益受到人們重視。

據(jù)已有研究推測(cè)，SARS病毒、MERS病毒和新型冠狀病毒，很可能都起源于蝙蝠。對(duì)新冠病毒基因組的最新分析發(fā)現(xiàn)，它與一種以前從蝙蝠中鑒定出的某種冠狀病毒的RNA有96%的相似度。美國(guó)愛(ài)荷華大學(xué)的微生物學(xué)家斯坦利·佩爾曼說(shuō)：“這些病毒在蝙蝠體內(nèi)漂浮了很長(zhǎng)時(shí)間”，但并沒(méi)有使蝙蝠生病，這表明病毒從蝙蝠感染到人，可能還涉及一個(gè)或幾個(gè)中間宿主物種。這種情況似乎是冠狀病毒引發(fā)疫情的一個(gè)常見(jiàn)特征——通過(guò)某些中間宿主，可能觸發(fā)了病毒更多的突變，從而增加了病毒的遺傳多樣性。

這些突變是如何發(fā)生的？冠狀病毒是有包膜的單鏈RNA病毒，這意味著它們的基因組由一條RNA鏈組成，每個(gè)病毒顆粒都包裹在一個(gè)蛋白質(zhì)“包膜”中。

基本上，病毒做的事情都很雷同：侵入一個(gè)細(xì)胞，利用其中一些成分復(fù)制出大量病毒自身的拷貝。在細(xì)胞崩解后，這些復(fù)制出來(lái)的病毒再去感染其他細(xì)胞。但RNA復(fù)制通常缺乏細(xì)胞復(fù)制DNA時(shí)使用的糾錯(cuò)機(jī)制，因此RNA病毒在復(fù)制過(guò)程中出錯(cuò)概率更高。

冠狀病毒是所有RNA病毒中基因組最長(zhǎng)的，由三萬(wàn)個(gè)堿基組成。病原體復(fù)制的材料越多，出錯(cuò)的幾率就越高。這所導(dǎo)致的結(jié)果就是，這些冠狀病毒突變得非常快。在這些突變中，有的可能就賦予了病毒感染新細(xì)胞類(lèi)型、甚至新物種的能力。

冠狀病毒顆粒由四種結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組成：核衣殼、包膜、膜和刺突。核衣殼形成遺傳核心，包裹在一個(gè)由包膜和膜蛋白形成的球體中。刺突蛋白質(zhì)形成棒狀突起，突出分布在整個(gè)球形外表上，類(lèi)似于王冠或太陽(yáng)的日冕——這也是冠狀病毒名稱的由來(lái)。這些突起與宿主細(xì)胞上的受體結(jié)合，決定了病毒可以感染的細(xì)胞類(lèi)型，從而也決定了病毒感染物種的范圍。

感染哪些細(xì)胞還要看“助攻”

冠狀病毒成功入侵細(xì)胞，所依靠的不只是一種受體，其他輔助受體也可能參與其中。同時(shí)，它還有個(gè)十分重要的“幫兇”，那就是它們的“輔助”蛋白質(zhì)

有的冠狀病毒只引起普通感冒，而有的則會(huì)引起嚴(yán)重疾病。據(jù)研究，它們之間的主要區(qū)別是，前者主要感染上呼吸道（鼻子和喉嚨），而后者則在下呼吸道（肺）大量繁殖，并可導(dǎo)致肺炎。例如，SARS病毒會(huì)與一種名為ACE2的受體結(jié)合，而MERS病毒則與一種名為DPP4的受體結(jié)合，這兩種受體都存在于肺細(xì)胞中。

這些受體在組織和器官中的分布差異，可能是不同類(lèi)型冠狀病毒所導(dǎo)致的疾病癥狀各不相同的原因。例如，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MERS比SARS更致命，而且有更明顯的胃腸道癥狀，但MERS病毒的感染性并不強(qiáng)，這也可能是一種與受體相關(guān)的特性。

英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的病毒學(xué)家克里斯汀·泰特·伯卡爾德認(rèn)為，DPP4在下支氣管（通向肺部的氣道）中高度表達(dá)，所以必然需要有大量病毒進(jìn)入其中才能引發(fā)疾病。由于我們的氣道非常善于過(guò)濾病原體，因此人類(lèi)需要長(zhǎng)時(shí)間、高強(qiáng)度地暴露于病毒環(huán)境中，MERS病毒才能到達(dá)肺部，這就是為什么與其中間宿主（很可能是駱駝）密切接觸的人才會(huì)生病的原因。

相反，由于病原體更容易進(jìn)出上呼吸道，所以在那里繁殖的病毒感染性更強(qiáng)。此外，“病毒在不同溫度下復(fù)制的能力有很大不同，因?yàn)樯虾粑栏湟恍??！碧┨亍げ柕抡f(shuō)，“如果病毒在這些溫度下更穩(wěn)定，它就不會(huì)進(jìn)入下呼吸道。”她補(bǔ)充說(shuō)，下呼吸道也是一個(gè)生化和免疫上更惡劣的環(huán)境。

對(duì)新冠病毒的分析非常清晰地表明，與SARS一樣，這種新病毒利用ACE2受體獲得進(jìn)入細(xì)胞的入口。這種觀察與這樣的事實(shí)相吻合，即到目前為止，該病毒的致死率似乎低于MERS。

然而，情況并不那么簡(jiǎn)單，因?yàn)槭褂孟嗤荏w的病毒也可能導(dǎo)致截然不同的疾病。一種名為NL63的人類(lèi)冠狀病毒與SARS病毒結(jié)合在同一受體上，但只會(huì)導(dǎo)致上呼吸道感染，而SARS病毒則主要感染下呼吸道。為什么會(huì)這樣？目前科學(xué)家還不清楚其中的原因。

此外，另一個(gè)令人好奇的現(xiàn)象是，ACE2受體普遍存在于心臟，但SARS不會(huì)感染心臟細(xì)胞。南非西開(kāi)普大學(xué)的分子生物學(xué)家伯特蘭姆·菲爾丁認(rèn)為，就病毒進(jìn)入細(xì)胞的效率而言，不僅只有一種主要的受體，可能還有其他輔助受體參與其中。

研究還發(fā)現(xiàn)，冠狀病毒有一位十分重要的 “幫兇”，那就是它們的“輔助”蛋白質(zhì)。病毒與受體結(jié)合只是進(jìn)入細(xì)胞的第一步，當(dāng)病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合時(shí)，它們開(kāi)始一起變形，而且其他病毒蛋白可能與其他受體結(jié)合，最終完成侵入細(xì)胞的過(guò)程。

可關(guān)閉免疫應(yīng)答的各個(gè)環(huán)節(jié)

冠狀病毒所導(dǎo)致的很多疾病屬于一種破壞性的免疫反應(yīng)，又稱炎癥反應(yīng)。這也將決定一種病毒的毒性有多大，即它會(huì)誘導(dǎo)多大程度的破壞性免疫應(yīng)答

研究發(fā)現(xiàn)，冠狀病毒的“輔助”蛋白似乎參與了逃避宿主的先天免疫應(yīng)答，那可是身體防御機(jī)制的前線。先天免疫應(yīng)答會(huì)在細(xì)胞檢測(cè)到入侵者、釋放干擾病原體復(fù)制的干擾素時(shí)啟動(dòng)。干擾素會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)抗病毒的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從停止宿主蛋白合成，一直到誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

不幸的是，這些進(jìn)程中的大多數(shù)步驟對(duì)宿主也不太有利?！皩?shí)際上，冠狀病毒所導(dǎo)致的很多疾病屬于一種破壞性的免疫反應(yīng)，又稱炎癥反應(yīng)?！碧K珊·維斯說(shuō)，這也將決定一種病毒的毒性有多大，即它會(huì)誘導(dǎo)多大程度的破壞性免疫應(yīng)答，而不僅僅只是保護(hù)性應(yīng)答。

這也可以用來(lái)部分解釋，為什么新冠病毒會(huì)使一些輕癥患者突然轉(zhuǎn)向重癥、危重癥。迄今為止，有相當(dāng)部分死于新冠病毒的病例都患有合并癥，比如自身免疫性疾病或繼發(fā)性感染?！耙坏┪覀兊南忍烀庖呦到y(tǒng)忙于與病毒作戰(zhàn)，這種合并癥就會(huì)變得更加普遍?！碧┨亍げ柕抡f(shuō)，這就是為什么臨床上更重視治療患者的合并癥，并給他們服用抗生素來(lái)阻止細(xì)菌感染。

當(dāng)然，免疫應(yīng)答的目的在于消滅入侵者，而病毒對(duì)此也有應(yīng)對(duì)手段，而且各種冠狀病毒的應(yīng)對(duì)手段各不相同?！斑@些病毒關(guān)系密切，但它們有不同的輔助蛋白，”蘇珊·維斯說(shuō)，它們已經(jīng)進(jìn)化到能夠關(guān)閉先天免疫應(yīng)答的各個(gè)環(huán)節(jié)。

一些研究人員則認(rèn)為，蝙蝠之所以攜帶冠狀病毒，是因?yàn)樗鼈儾粫?huì)積累像人類(lèi)那樣強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答。泰特·伯卡爾德說(shuō)：“蝙蝠體內(nèi)有大量信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，這些分子在人體內(nèi)會(huì)提醒免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)，它們?cè)隍痼w內(nèi)卻受到了抑制，從而減弱了免疫反應(yīng)。”蝙蝠體內(nèi)對(duì)病毒保持一種持續(xù)的低水平免疫應(yīng)答，這既讓蝙蝠不易生病，又可能有助于病毒的進(jìn)化，“蝙蝠是很好的選擇壓力容器，在這樣的環(huán)境中，那些擅長(zhǎng)逃避免疫應(yīng)答、善于隱藏的病毒更容易得到選擇與進(jìn)化”。

然而，這些“幫兇”蛋白還遠(yuǎn)沒(méi)有被完全了解。“它們可以從一些病毒中去除，而不會(huì)影響病毒的生長(zhǎng)能力?！彼固估づ鍫柭f(shuō)，一般認(rèn)為，如果有一種蛋白質(zhì)是病毒對(duì)抗免疫應(yīng)答的關(guān)鍵所在，那么如果把這種蛋白從病毒中去除，人體免疫應(yīng)答就能有效工作了——但事實(shí)未必如此。

一些研究人員認(rèn)為，輔助蛋白會(huì)影響冠狀病毒的致病性。有研究表明，去除SARS病毒的一種輔助蛋白并沒(méi)有改變病毒的復(fù)制效率，但其致病性卻降低了。

為何冠狀病毒會(huì)具有如此多樣的輔助蛋白？泰特·伯卡爾德說(shuō)，與其他病毒相比，冠狀病毒確實(shí)具有糾正基因錯(cuò)誤的能力，但它忽略了其基因組的某些區(qū)域，因此有兩個(gè)區(qū)域特別容易發(fā)生突變：編碼刺突蛋白和輔助蛋白區(qū)域。

“在這兩個(gè)區(qū)域，冠狀病毒允許在復(fù)制中大量出錯(cuò)，而這恰恰推動(dòng)了它們的進(jìn)化，因?yàn)檫@使得病毒可能與新的受體結(jié)合、逃避新生物系統(tǒng)的免疫應(yīng)答?！彼f(shuō)，這同樣也解釋了為什么冠狀病毒很擅長(zhǎng)從一個(gè)物種跳到另一個(gè)物種。

來(lái)源：文匯報(bào)