3 月 4 日，武漢市多家方艙醫(yī)院收到緊急通知，暫停辦理病人出院，對于出院的新冠患者施行更加嚴(yán)格的檢測標(biāo)準(zhǔn)和審核流程，第二天就要正式開始落實(shí)。此前，有的方艙醫(yī)院每天有 30、40 名患者出院。

據(jù)澎湃、界面等多方報道，此舉是為避免更多 “復(fù)發(fā)”“返陽” 現(xiàn)象。近期，符合新冠肺炎出院標(biāo)準(zhǔn)或者已出院的患者在復(fù)檢時又呈陽性的病例頻繁出現(xiàn)。

早在 2 月 24 日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師、副教授張旃就發(fā)出警示，在臨床檢疫過程中，研究人員將符合國家衛(wèi)健委出院標(biāo)準(zhǔn)的患者 18 人延遲出院，繼續(xù)復(fù)查咽拭子核酸時發(fā)現(xiàn) 13 名患者在第三次檢測中出現(xiàn)陽性結(jié)果。2 月 27 日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院放射科和檢驗(yàn)科的一份臨床報告也顯示，4 例符合新冠肺炎醫(yī)院出院或停止檢疫標(biāo)準(zhǔn)的患者，在 5～13 天后 RT-PCR 檢測又呈陽性。

類似情況不僅在國內(nèi)出現(xiàn)，國外亦有案例。一名日本婦女于 1 月下旬被確診患有 COVID-19，在治療后病情緩解且核酸檢測呈陰性后便出院了，三周后，她因喉嚨痛和胸悶等病狀重返醫(yī)院檢查，測試結(jié)果為陽性；韓國中央防疫對策本部發(fā)布的病例則顯示，一位韓國女性在 2 月初被確診為新冠肺炎，經(jīng)過針對性的醫(yī)療和護(hù)理，于 2 月 22 日治愈出院，但僅隔了 5 天，她卻再次出現(xiàn)了新冠肺炎的相關(guān)癥狀并略有加重，2 月 29 日再次入院治療。

對此，武漢大學(xué)人民醫(yī)院教授、檢驗(yàn)科主任李艷對 DeepTech 說，類似出院時檢測陰性，復(fù)檢又變陽性的案例，除了可能是采樣、檢測不到位不夠全面之外，當(dāng)下也存在諸多檢疫方法學(xué)局限性，而且，個別人體的免疫力、抗體強(qiáng)弱存在差異，不排除會有二次交叉感染導(dǎo)致復(fù)檢出陽性的可能。

在新冠疫情攻堅(jiān)期，我們迫切希望快速提升治愈出院患者的比例，盡快消化掉基數(shù)較大的確診病人數(shù)量，但確保出院患者是真的康復(fù)了，不會再造成病情復(fù)發(fā)或新發(fā)感染更為重要，這都對一線新冠患者出院檢疫評估提出了新的挑戰(zhàn)。

圖｜身穿防護(hù)服的醫(yī)護(hù)人員與患者家屬交談（來源：路透社）

相關(guān)研究登上權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊

對于本已判定為痊愈、在復(fù)檢時又呈陽性的病例，也引起醫(yī)學(xué)權(quán)威期刊的關(guān)注。

武漢大學(xué)中南醫(yī)院放射科和檢驗(yàn)科的研究人員于 2 月 27 日發(fā)表在美國醫(yī)學(xué)會雜志 JAMA network 上的臨床報告顯示，2020 年 1 月 1 日至 2020 年 2 月 15 日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治了 1 名住院患者和 3 名在家接受 COVID-19 檢疫的患者，4 人均為醫(yī)務(wù)人員，通過用實(shí)時逆轉(zhuǎn)錄 – 聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測 COVID-19 核酸，以確認(rèn)他們是否能重返工作崗位。

測試方法是對患者喉部拭子進(jìn)行 RT-PCR 檢測，均使用由中國疾病預(yù)防控制中心推薦的 RT-PCR 檢測試劑盒（BioGerm）。檢測結(jié)果顯示這 4 名醫(yī)務(wù)人員 RT-PCR 均呈陽性，CT 影像表現(xiàn)為磨玻璃樣混濁或混合磨玻璃樣混濁，病情從輕到中度不等。

隨后他們接受了抗病毒治療（每 12 小時口服 75 毫克奧司他韋），之后，4 例患者均連續(xù) 2 次 RT-PCR 檢測呈陰性，從癥狀出現(xiàn)到恢復(fù)的時間為 12～32 天。

隨后，他們的狀況符合了國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中，關(guān)于解除隔離和出院的四條標(biāo)準(zhǔn)：1、體溫恢復(fù)正常 3 天以上；2. 呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)；3. 肺部影像學(xué)顯示急性滲出性病變明顯吸收好轉(zhuǎn)；4. 連續(xù)兩次呼吸道標(biāo)本核酸檢測陰性（采樣時間至少間隔 1 天）。

在出院或停止檢疫后，這 4 名醫(yī)務(wù)人員被要求在家繼續(xù)檢疫 5 天。

然而，令人不安的情況出現(xiàn)了。5～13 天后重復(fù) RT-PCR 檢測時，結(jié)果均為陽性，在接下來的 4-5 天內(nèi)又進(jìn)行了 3 次重復(fù)的 RT-PCR 檢測，仍為陽性，使用不同制造商的試劑盒進(jìn)行額外的 RT-PCR 檢測，結(jié)果依然是陽性。

該報告的作者提示，可能需要重新評估出院或停止檢疫的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。

愈后短期復(fù)發(fā)？專家稱幾乎不可能

為什么會出現(xiàn)這類情況？難道說新冠肺炎患者治愈后還會復(fù)發(fā)？

李艷認(rèn)為概率還是有的。她告訴 DeepTech，這跟個人的免疫力和抗體強(qiáng)度有關(guān)，如果抗體峰值本身不夠且又恰巧與攜帶病毒的病人在一起，那再次被病毒入侵感染的情況就可能發(fā)生。

但香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院病毒學(xué)專家金冬雁教授的看法不同，他對 DeepTech 表示，治愈患者短期內(nèi)二次患病幾乎不可能。

過往對 SARS-CoV 的研究表明，中和抗體在兩年內(nèi)仍很高，MERS-CoV 抗體也有 9 個月。而且即使抗體已經(jīng)很低，再次遇到抗原時免疫細(xì)胞有記憶，抗體和保護(hù)性細(xì)胞免疫（例如細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞）還是會大量產(chǎn)生，保護(hù)機(jī)體免受感染，這也是疫苗（主動免疫）以及血清治療（被動免疫）的基礎(chǔ)，對所有病原都一樣。

區(qū)分是否復(fù)發(fā)，測定抗體就可以，將來有抗原測定試劑也可以輔助診斷，將核酸檢測定量化及動態(tài)化做好，也能夠說明一些問題，但如果這些試驗(yàn)都沒有做，說治愈后復(fù)發(fā)那就是空口無憑的猜想了。

明尼蘇達(dá)大學(xué)的傳染病醫(yī)生和流行病學(xué)家蘇珊 · 克萊恩（Susan Kline）也認(rèn)為，理論上來講沒有足夠的時間再次感染。針對外來病毒，人們在感染、治愈后往往會形成免疫力，雖說免疫力不會永遠(yuǎn)持續(xù)下去，但人體產(chǎn)生的抗體可以防止隨后短期內(nèi)的接觸感染，然后隨著時間的推移，免疫反應(yīng)減弱。不過這個過程至少也需要超過三周的時間。

“時間間隔太短了?！笨巳R恩說?！罢麄€疫情只持續(xù)了兩個月。人們在這段時間內(nèi)治愈又重新受到感染的可能性非常小?！?/p>

圖｜醫(yī)護(hù)人員與出院的新冠肺炎痊愈患者作別（來源：網(wǎng)絡(luò)）

匹茲堡大學(xué)的國際健康專家唐納德 · 伯克（Donald Burke）在接受《連線》采訪時表示，區(qū)分復(fù)發(fā)和再感染的唯一方法是檢測完整的病毒序列，在這種情況下，可以查看是否有第二個冠狀病毒株在第一個病毒株被清除后又入侵了人體。

當(dāng)下用于診斷新冠肺炎檢測的多是 RT-PCR 的方法，這種方法靠提取病毒的一些基因代碼進(jìn)行識別，它被設(shè)計成只抓取新冠狀病毒特有的片段而非全部，由于某種特殊的熒光染料反應(yīng)，病毒的數(shù)量越多，遺傳物質(zhì)發(fā)光越亮，以此表明病毒的存在。

理論上，如果醫(yī)生在每一次確診時都對患者的鼻子或口腔拭子中的病毒進(jìn)行了完全測序，他們就可以使用基因組讀取軟件對每一個基因字母進(jìn)行比較，確定患者是否有相同的冠狀病毒株或新的冠狀病毒株。

“沒有這些數(shù)據(jù)，就無法確定。“伯克說，因?yàn)槿魏螖?shù)據(jù)如果表明人們在治愈后短期內(nèi)還能再次被感染新冠病毒，都可能對疫情的公共衛(wèi)生響應(yīng)產(chǎn)生巨大的影響。

可能是原始感染的延續(xù)

那么，國內(nèi)外出現(xiàn)的多起痊愈患者復(fù)檢呈陽性，背后原因究竟是什么？

“我懷疑這實(shí)際上是原始感染的延續(xù)?！碧K珊 · 克萊恩表示，新冠病毒在某些人體內(nèi)的停留時間比我們預(yù)期的更長。

在克萊恩看來，出院檢測不夠敏感，可能導(dǎo)致無法發(fā)現(xiàn)病毒的蹤跡。目前用于診斷新冠肺炎的 RT-PCR 檢測需要大量的遺傳物質(zhì)才能正常工作。如果冠狀病毒正在積極地復(fù)制，那么會有大量的 RNA 供檢測，但如果病毒載量下降，測試可能會產(chǎn)生假陰性。

此外，還有更多可能，比如因?yàn)椴∪说拿庖呦到y(tǒng)產(chǎn)生了強(qiáng)烈的反應(yīng)，短期集中的治療減緩了冠狀病毒的自我復(fù)制，還有可能是樣本很糟糕，因?yàn)槭米右婚_始并沒有沾到多少含病毒的體液。

金冬雁提示，我們需要關(guān)注的問題是，病人是否接受過激素治療，以及是否治療不當(dāng)，試用了哪些免疫抑制作用的中西藥物，這些情況有可能導(dǎo)致了病程延長及病毒清除的過程減緩。

也就是說，專家們傾向于認(rèn)為這些復(fù)檢再次呈陽性的痊愈患者，之前并沒有痊愈，而是在出院檢疫時出現(xiàn)了問題，沒有檢出患者攜帶的病毒，給出了 “假陰性” 結(jié)果。

早在疫情暴發(fā)初期確診新冠病患時，“假陰性”就是一個大困擾，如今，在患者出院時又不可避免再次碰到此類問題。

檢測次數(shù)少肯定是一個重要原因。如武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師、副教授張旃提到的情況，已符合國家出院標(biāo)準(zhǔn)的 18 名患者，在共計 5 次核酸檢測中，其中 13 名第三次檢測結(jié)果仍為陽性，如果任由患者出院回家，那么復(fù)檢陽性的概率是很大的，因此張旃提議，出院標(biāo)準(zhǔn)上調(diào)為至少連續(xù) 3 次呼吸道標(biāo)本核酸檢測陰性。

同時，武漢大學(xué)人民醫(yī)院教授、檢驗(yàn)科主任李艷認(rèn)為，此前第六版新型冠狀病毒肺炎診療方案出院標(biāo)準(zhǔn)其實(shí)不夠細(xì)致。從專業(yè)的角度來看，新冠病毒在人體內(nèi)的擴(kuò)散，一來是肺部的嚴(yán)重感染，第二是從消化道這個角度癥狀也非常明顯。因此新冠病患出院之前，最好是對 4 類樣本進(jìn)行采集檢測，包括鼻咽、痰液、口咽、肛試子等樣本進(jìn)行檢測。

如果 4 類樣本檢測都是陰性，那復(fù)檢出陽性的可能性就會很小。

圖｜國家衛(wèi)健委新冠肺炎診療方案更新解讀（來源：國家衛(wèi)健委官網(wǎng)）

3 月 4 日，國家衛(wèi)衛(wèi)健委發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》，其中提到對樣本采集進(jìn)行了些許細(xì)化，不過目前來看，主要還是以呼吸道標(biāo)本的核酸檢測為主。

圖｜新冠病毒的模擬蛋白（來源：bioRxiv）

治愈患者一定要嚴(yán)出

可以明確的是，核酸檢測本身的局限性和層出不斷的 “假陰性” 問題，是目前迫切需要彌補(bǔ)的檢疫環(huán)節(jié)漏洞，與此同時，在春季高發(fā)、癥狀與新冠相似的其他呼吸道疾病，給醫(yī)院疫情防控和患者分流管理帶來更多壓力。

李艷表示，現(xiàn)在有一種方式是加入免疫球蛋白 M（IgM）和免疫球蛋白 G（IgG）抗體檢測，血清 IgM 和 IgG 聯(lián)合檢測可作為新型冠狀病毒感染的有效篩查和診斷指標(biāo)，與核酸檢測假陰性形成有效互補(bǔ)。而抗原抗體血清學(xué)檢測的標(biāo)本來源于外周血、血清或血漿標(biāo)本，采集和保存簡單易行，抗體在血清標(biāo)本中的穩(wěn)定性也很好，從而提高了檢測的臨床敏感度。

圖｜IgM 和 IgG 抗體反應(yīng)的常規(guī)發(fā)展規(guī)律（來源：網(wǎng)絡(luò)）

通常而言，病毒感染機(jī)體后，免疫系統(tǒng)對病毒進(jìn)行免疫防御并產(chǎn)生特異性抗體。其中特異性 IgM 抗體是機(jī)體感染后早期產(chǎn)生的抗體，可提示現(xiàn)行感染或新近感染，IgG 抗體是再次免疫應(yīng)答產(chǎn)生的主要抗體，提示病情進(jìn)入恢復(fù)期或存在既往感染。因此 IgM 和 IgG 抗體聯(lián)合檢測不僅可以對感染性疾病進(jìn)行早期診斷，而且有助于對機(jī)體感染階段進(jìn)行評估。

武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科曾將 284 例研究對象 IgM 和 IgG 抗體檢測結(jié)果和核酸檢測結(jié)果進(jìn)行比較，其中 19 例具有 COVID-19 臨床癥狀及 CT 影像學(xué)特征但核酸檢測陰性的患者，通過血清學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，IgM 抗體呈陽性反應(yīng) 16 例（84.21%），IgG 抗體呈陽性反應(yīng) 18 例（94.74%）。

據(jù)悉，在前述方艙醫(yī)院接到的緊急通知中，目前已要求對所有在艙擬出院病友抽血加做病毒抗體Ig-M與Ig-G的檢查。

圖｜NTS 與 qPCR 檢測方法對比（來源：武漢大學(xué)）

此外，李艷還提到另一種檢測方式：納米孔靶向測序的檢測方法（NTS）。因?yàn)槟壳暗?qPCR 方法僅針對病毒基因組上 2-3 個位點(diǎn)進(jìn)行檢測分析，只覆蓋 < 0.5% 病毒基因組，而 NTS 則可以擴(kuò)大覆蓋病毒基因組上毒力相關(guān)的重要基因，武大團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，NTS 比 qPCR 的陽性檢出率能提升 43.8%，而且可以區(qū)分新冠和其他常見呼吸道病毒，并同步檢測在病毒傳播期間與毒力相關(guān)的基因是否發(fā)生了突變。

李艷表示，回顧國內(nèi)這次新冠疫情防控，第一步已經(jīng)基本走完了，就是迅速診斷并分離開正常人和病毒攜帶者；第二步國家迅速組織力量對危急重病人的集中救治以及輕癥患者的隔離救治。

現(xiàn)在走到第三步了，這步的關(guān)鍵就是對患者徹底治愈的評估，怎么才能叫“治愈”？李艷認(rèn)為，要摸索出人體針對新冠病毒的抗體曲線是怎么生長起來，然后如何降下去的。就目前來還是沒有規(guī)律的，新冠病毒非常狡猾，它沒有非常清晰的生長曲線，許多新冠肺炎患者的臨床表現(xiàn)形式也不一樣。接下來還需要通過更多的試驗(yàn)，把數(shù)據(jù)結(jié)果提供給臨床，探索新冠病毒的更多特征。

與復(fù)陽現(xiàn)象相比，李艷同樣擔(dān)憂醫(yī)院各科室復(fù)工的問題，尤其是在新冠肺炎的一些定點(diǎn)醫(yī)院，還有很多其他疾病的患者要進(jìn)醫(yī)院，要做手術(shù)或治療，像這樣的情況，對于入院的病人需要進(jìn)行排查。而醫(yī)護(hù)人員也幾乎全部要到崗，要去救治病人，醫(yī)護(hù)人員的健康狀態(tài)也需要嚴(yán)格排查，他們每天都要接觸更多的各類病人，醫(yī)院內(nèi)的交叉感染風(fēng)險依舊很大。

“仗打到現(xiàn)在這個樣子，我覺得基本上是得到控制了。控制了以后，我們的希望是不要再發(fā)生暴發(fā)，比如說交叉感染，二次傳染擴(kuò)散，所以說防控中后期階段，我們更多的建議是醫(yī)院不要輕易流出病人，新冠治愈者一定要嚴(yán)出?！崩钇G說。

來源：麻省理工科技評論