隨著世衛(wèi)組織看好以及特朗普和馬斯克力挺，氯喹儼然成了對抗新冠肺炎的明星藥物，迄今已有來自法國和中國的相關(guān)研究發(fā)表。如今它不僅用于治療新冠肺炎，牛津大學(xué)科學(xué)家還要立項(xiàng)進(jìn)行氯喹預(yù)防的萬人試驗(yàn)。

3 月 11 日，牛津大學(xué)科研人員在美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫 ClinicalTrials.gov 注冊了這項(xiàng)研究，旨在研究氯喹預(yù)防新冠肺炎的能力。注冊信息顯示，這是一項(xiàng)為期 3 個(gè)月的隨機(jī)雙盲對照多中心試驗(yàn)，項(xiàng)目計(jì)劃在 50 家中心招募 1 萬名受試者，每家中心約 200 名。

不過注冊信息顯示，這項(xiàng)研究尚未開展，但其已經(jīng)引起很大關(guān)注。業(yè)界聚焦的問題是，氯喹能起到預(yù)防新冠肺炎作用嗎？服用氯喹 3 個(gè)月會有安全問題嗎？

圖 | 牛津試驗(yàn)的注冊信息截圖。

“簡單粗暴” 的試驗(yàn)設(shè)計(jì)

化學(xué)藥物能用于預(yù)防新冠肺炎嗎？傳染病學(xué)家、浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院教授徐福潔在接受 DeepTech 采訪時(shí)表示，預(yù)防性用藥并不是特別新奇的想法，在艾滋病預(yù)防領(lǐng)域已經(jīng)比較普遍采用，目前是和安全套一樣被公認(rèn)有效的預(yù)防措施，而氯喹的預(yù)防用藥是考慮當(dāng)醫(yī)護(hù)人員職業(yè)暴露后，病毒侵入人體時(shí)阻斷感染。

上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染與免疫科教授盧洪洲在接受 DeepTech 采訪時(shí)稱，如果氯喹有抑制病毒的作用，那么它用來預(yù)防用藥一定也是起作用的，但氯喹需要持續(xù)吃藥，在體內(nèi)能夠達(dá)到一定濃度以后，才能抑制病毒。

萬人試驗(yàn)設(shè)計(jì)看起來并不復(fù)雜，甚至在一些業(yè)內(nèi)人士看來有些簡單粗暴。

1 萬名受試者會按 1:1 隨機(jī)分組，分別納入試驗(yàn)組和安慰劑對照組。試驗(yàn)組成員第一天負(fù)荷劑量按 10 毫克氯喹基質(zhì) / 公斤體重給藥（60 公斤體重的人首日劑量即 600 毫克氯喹基質(zhì)或 1000 毫克磷酸氯喹），之后每日一次 150 毫克氯喹基質(zhì)（或 250 毫克磷酸氯喹），維持治療 3 個(gè)月，若受試者診斷為新冠肺炎即中止其試驗(yàn)進(jìn)程。受試者隨訪至 5 個(gè)月。

這個(gè)試驗(yàn)計(jì)劃 2 年完成。受試者的招募標(biāo)準(zhǔn)要求 16 歲以上，未被確診為 COVID-19 感染，需在醫(yī)療機(jī)構(gòu)或其他高暴露風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境中工作，或者可能暴露的相關(guān)參與醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院病人或親屬，或者其他高風(fēng)險(xiǎn)人群。受試者需同意不在研究期間自行服用氯喹、羥氯喹或者其它潛在的抗病毒藥物。

該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)更加簡單，僅僅比較第 100 天時(shí)試驗(yàn)組和對照組中新冠肺炎的患病人數(shù)。次要終點(diǎn)有 5 個(gè)，包括第 100 天時(shí)受試者新冠肺炎的嚴(yán)重程度，新冠肺炎持續(xù)時(shí)間，100 天內(nèi)的無癥狀新冠肺炎數(shù)量以及急性呼吸道癥狀的病人數(shù)量，以及遺傳位點(diǎn)多態(tài)性、生化指標(biāo)的相關(guān)分析。

牛津大學(xué)納菲爾德分校全球衛(wèi)生網(wǎng)絡(luò)主任特魯?shù)?· 朗（Trudie Lang）的說法為這個(gè)萬人試驗(yàn)做了鋪墊：抗病毒藥物通常需要在感染早期就給藥，此時(shí)是最有效的，但面臨的挑戰(zhàn)是許多人無癥狀或幾乎沒有癥狀，因此需要通過臨床試驗(yàn)來了解更多有關(guān)在感染過程中何時(shí)給藥，誰會受益最大以及是否會受益的信息。

英國牛津大學(xué)的臨床研究者馬丁 · 蘭得瑞（Martin Landray）在推特上表示，已有的小型但有缺陷的研究表明羥氯喹的益處，是時(shí)候進(jìn)行大型隨機(jī)試驗(yàn)來穩(wěn)健評估氯喹對臨床終點(diǎn)的影響了。它可能有效，也可能無效，“但我們需要盡早知道”。

為何是氯喹

圖 | 氯喹的分子結(jié)構(gòu)。（來源：THE SCIENTIST）

氯喹最早用于抗瘧疾，是一種廣泛應(yīng)用于自身免疫性疾病的藥物，兼具廣譜的抗病毒作用。新冠病毒肺炎臨床研究中主要用到的是氯喹衍生物，包括磷酸氯喹、羥氯喹、硫酸羥氯喹。這些衍生物治療作用與氯喹相近，但藥物不良反應(yīng)顯著減少，吸收更快，體內(nèi)分布更廣。

蒙特利爾臨床研究所分子生物學(xué)家納比爾 · 塞達(dá)（Nabil Seidah）于 2005 年研究了氯喹在體外動(dòng)物細(xì)胞中強(qiáng)大的抗病毒作用。他在接受《科學(xué)家》（The Scientist）采訪時(shí)表示，氯喹干擾冠狀病毒感染的機(jī)制尚不清楚。但他解釋說，氯喹可以稍微提高細(xì)胞內(nèi)體的 pH 值，從而阻止病毒融合并進(jìn)入細(xì)胞。他表示，氯喹還可能阻斷參與病毒和肺細(xì)胞融合的酶，或防礙病毒復(fù)制的過程。

在新冠病毒感染初期，病毒會在人體內(nèi)大量復(fù)制，此時(shí)是抗病毒藥物大展身手的良機(jī)，可減少病毒數(shù)量，阻止疾病向重癥發(fā)展。

2 月初，中國科學(xué)院武漢病毒研究所與軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院國家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心開展聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，磷酸氯喹在細(xì)胞水平上能有效抑制新冠病毒的感染。

英國肯特大學(xué)病毒學(xué)家杰瑞米 · 羅斯曼（Jeremy Rossman）則在接受《科學(xué)家》采訪時(shí)認(rèn)為，氯喹在體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)中有著迥異的作用方式。

不過，體外試驗(yàn)還是給了科學(xué)家使用氯喹進(jìn)行臨床試驗(yàn)的信心。3 月 17 日，法國馬賽地中海傳染病研究所主任迪迪埃 · 拉烏爾（Didier Raoult）領(lǐng)銜的研究中，研究人員使用羥氯喹對 20 名新冠患者的治療研究結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組病毒性治愈的比例明顯增高。

不過盧洪洲等人在《浙江大學(xué)學(xué)報(bào) (醫(yī)學(xué)版)》發(fā)表的研究給出了不一樣的結(jié)論，即硫酸羥氯喹治療組并沒有比對照組顯示更好的療效。

上述兩個(gè)研究存在樣本較小等多種不足，并不能對氯喹抗新冠的作用一錘定音。

需要擔(dān)心安全性嗎？

磷酸氯喹治療新冠肺炎已經(jīng)寫入中國的《新型冠狀病毒肺炎診療方案 (試行第七版)》，其用法是：18～65 歲成人，體質(zhì)量大于 50 公斤者，每次 500 毫克，每日 2 次，療程 7 天；體質(zhì)量小于 50 公斤者，第 1～2 天每次 500 毫克，每日 2 次，第 3～7 天每次 500 毫克，每日 1 次。

磷酸氯喹在用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)可長期服藥。在其說明書中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者服用劑量是每日 250 毫克到 500 毫克，待癥狀控制后，改為 125 毫克，一日 2~3 次，需服用 6 周~ 6 個(gè)月才能達(dá)到最大的療效。

據(jù)文獻(xiàn)介紹，氯喹在體內(nèi)與組織蛋白結(jié)合更多，在肝、脾、腎、肺內(nèi)的濃度高于血漿濃度 200～700 倍，腦組織及脊髓組織中的濃度為血漿的 10～30 倍。磷酸氯喹可在組織內(nèi)蓄積，久服可致視網(wǎng)膜輕度水腫和色素聚集，影響視力。

在思路迪醫(yī)藥首席執(zhí)行官龔兆龍看來，疫苗可能是預(yù)防新冠肺炎的更好選擇。他告訴DeepTech，氯喹類藥物在人體內(nèi)的半衰期較長，容易引起蓄積，可能有毒性風(fēng)險(xiǎn)。老年人群新冠肺炎重癥率較高，需要有效的預(yù)防和治療方法，但考慮到老年人肝腎功能較弱，中毒風(fēng)險(xiǎn)更高，所以老年人預(yù)防給藥風(fēng)險(xiǎn)更大。

龔兆龍說，新冠病毒感染對于80%的人群是輕微癥狀，自愈率很高，那么萬人試驗(yàn)就需要慎重考量風(fēng)險(xiǎn)與獲益的平衡。

徐福潔也認(rèn)為，氯喹藥物代謝比較慢，長期用藥和瘧疾治療的短期服用不同，劑量是安全性的關(guān)鍵考慮。

對于牛津萬人試驗(yàn)，徐福潔提醒說，需要做好安全性事件的監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)安全問題。不過，如果參試者防護(hù)措施做得很好，試驗(yàn)組和對照組都很少人發(fā)生感染，那么就需要比較大的樣本和比較好的預(yù)防作用才能看到差異。

來源：麻省理工科技評論