4月8日，中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）、上海腦科學與類腦研究中心、神經(jīng)科學國家重點實驗室王征研究組在《神經(jīng)科學雜志》發(fā)表了題為MECP2 duplication causes aberrant GABA pathways, circuits and behaviorsin transgenic monkeys: neural mappings to patients with autism 的研究論文。該研究聯(lián)合運用基因組學、行為學、多通道腦電以及功能磁共振成像技術(shù)對轉(zhuǎn)基因獼猴系統(tǒng)性分析發(fā)現(xiàn)，MECP2基因過表達引起一連串生理事件變化包括GABA信號通路，β頻段腦電信號同步性以及腦功能網(wǎng)絡連接異常變化，并進一步展示轉(zhuǎn)基因獼猴的腦功能網(wǎng)絡異常與小部分臨床自閉癥患者的磁共振腦影像結(jié)果非常相似，為非人靈長類模型未來的轉(zhuǎn)化應用奠定神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)。

自閉癥譜系障礙（ASD）是具有高度異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育類疾病，其臨床癥狀表現(xiàn)復雜多樣，包括運動障礙、重復刻板行為、社交交流障礙等。到目前為止，這些多維度癥狀背后的遺傳分子機制、以及伴隨的腦功能神經(jīng)環(huán)路機理還處于熱點研究當中。

為了深入剖析自閉癥的生物學致病機制，研究者們在獼猴上操縱單個自閉癥致病基因（MECP2），建立了轉(zhuǎn)基因猴模型，期望建立基因-環(huán)路-表型之間的因果聯(lián)系。因此，研究人員首先進行了全基因組表達分析，發(fā)現(xiàn)與MECP2同步表達的基因富集在GABA相關(guān)的信號通路（圖A）。接下來，設(shè)計了兩種行為學范式考察轉(zhuǎn)基因猴的運動行為和認知靈活性（圖B，C），發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因獼猴不僅表現(xiàn)出焦慮相關(guān)的重復刻板運動，而且在執(zhí)行反轉(zhuǎn)學習的任務中出現(xiàn)更多的回退式錯誤。運用腦電圖和功能磁共振成像技術(shù)對獼猴腦網(wǎng)絡狀態(tài)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因猴在額頂枕網(wǎng)絡內(nèi)的β頻段神經(jīng)活動同步性顯著降低，并與刻板運動增多顯著相關(guān)（圖D）。同時，轉(zhuǎn)基因猴在前額葉和扣帶回網(wǎng)絡的功能連接增強，并且該異常與認知靈活性缺陷顯著相關(guān)（圖E）。研究者進而根據(jù)磁共振影像的功能網(wǎng)絡模式對1112名自閉癥患者和正常對照進行亞型分組，發(fā)現(xiàn)其中一組49名自閉癥患者的腦網(wǎng)絡異常與轉(zhuǎn)基因猴在前額葉、顳葉等腦區(qū)顯著相似（圖F）。這些新發(fā)現(xiàn)不僅揭示了MECP2過表達猴模型的神經(jīng)環(huán)路異常，而且首次證明了轉(zhuǎn)基因猴模型的環(huán)路致病機制可以對應到特定的自閉癥亞型人群上，為解構(gòu)自閉癥的臨床異質(zhì)性提供了新的方法途徑。

該研究由王征與復旦大學附屬中山醫(yī)院葛圣金共同指導，由博士蔡丹超、王志偉，博士研究生薄婷婷、鄢盛堯、劉憶霖在實驗室其他成員的緊密合作下完成，期間得到了腦智卓越中心研究員葉錚、仇子龍和孫強，中科院馬普計算生物學研究所研究員王光中，復旦大學類腦智能科學與技術(shù)研究院研究員張捷，復旦大學附屬華山醫(yī)院王英偉、兒科醫(yī)院徐秀，上海市精神衛(wèi)生中心杜亞松以及中科院昆明動物研究所等多家合作單位的科研團隊大力幫助支持。該項目得到科技部、中科院、國家自然科學基金委員會、上海市和廣東省的資助。

　　圖注:?(A) MECP2基因共表達網(wǎng)絡，其中五個基因富集于GABA相關(guān)的信號通道。(B)考察刻板運動的同伴分離范式。(C)考察認知靈活性的反轉(zhuǎn)學習任務。(D)轉(zhuǎn)基因猴的β頻段神經(jīng)活動同步性在額頂枕葉網(wǎng)絡顯著下降。(E)轉(zhuǎn)基因猴的功能連接在前額葉和扣帶回網(wǎng)絡顯著增加。(F)轉(zhuǎn)基因猴和部分自閉癥患者均顯示出異常活動的腦區(qū)。

來源： 腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心