本文作者：Nancy、Yutong、Yuhan

全球新藥研發(fā)支出已經(jīng)從2011年的1360億美元提升至2018年的1515億美元，預(yù)計(jì)2020年將達(dá)到1598億美元，CAGR（復(fù)合年均增長率）達(dá)1.6%。哈佛醫(yī)學(xué)院健康政策系Richard G·Frank教授在其發(fā)表的一篇文章中提到，全球新藥研發(fā)支出中有30%的費(fèi)用用于小分子藥物研發(fā)。據(jù)此可以估算，預(yù)計(jì)到2020年，全球小分子藥物研發(fā)市場規(guī)模將達(dá)到479億美元¹。

相反，如果初始活性化合物的結(jié)構(gòu)質(zhì)量低下，例如，較差的物理性能和藥代動力學(xué)，存在已知會引起問題的結(jié)構(gòu)基團(tuán)，脫靶效應(yīng)，較弱的體外藥效等，則需要進(jìn)行長期而復(fù)雜的多參數(shù)優(yōu)化。在競爭激烈的市場環(huán)境下，這勢必會增加研發(fā)成本，降低研發(fā)成功率²。

從文章統(tǒng)計(jì)結(jié)果中可以看到，基于已知活性化合物（Known）的研究以及高通量篩選（HTS）仍然是新藥研發(fā)的主流策略，但是DEL技術(shù)、虛擬篩選/人工智能篩藥等藥物發(fā)現(xiàn)里的后浪們也已經(jīng)嶄露頭角，占有一席之地。

圖1²：2016-2017年J.Med.Chem上發(fā)表的66個(gè)臨床候選化合物發(fā)現(xiàn)策略統(tǒng)計(jì)

表1：各種藥物篩選技術(shù)的比較

（來源：奇跡之光整理）

圖2³? DEL技術(shù)篩選流程

例如，從DEL篩查中鑒定出的一種可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑進(jìn)入了I期臨床試驗(yàn)，成為治療心血管和呼吸系統(tǒng)疾病的潛在藥物⁸。同樣，一系列受體相互作用蛋白1（RIP1）激酶抑制劑也顯示出了良好的功效，藥代動力學(xué)特性將以供臨床研究進(jìn)行進(jìn)一步評估⁹。

目前DEL技術(shù)發(fā)展趨勢

國際和國內(nèi)諸多藥企和外包服務(wù)商均開始布局 DEL 技術(shù)

目前國際上 DEL 技術(shù)領(lǐng)域應(yīng)用較為成熟的企業(yè)有 4 家，分別是 GSK、X-Chem（美國）、HitGen（成都先導(dǎo)）和 Nuevolution（丹麥）。其中 GSK 是對 DEL 技術(shù)應(yīng)用最為成熟、規(guī)模最大的企業(yè)，但是 GSK 的技術(shù)僅供自用，不對外服務(wù)。目前很多國內(nèi)外公司相繼進(jìn)行DEL技術(shù)的布局。

表2：DEL 領(lǐng)域主要企業(yè)情況梳理

（來源：成都先導(dǎo)招股書，康龍化成 2018 年年報(bào)，藥明康德 2019 年中報(bào)，民生證券研究院）

從下圖可以看出全球DEL技術(shù)服務(wù)商對外公布合作項(xiàng)目總量逐年遞增。從已公開的合作項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)看（2015 年至 2019 年 3 月）成都先導(dǎo)是DEL 技術(shù)領(lǐng)域研發(fā)服務(wù)公司中合作項(xiàng)目最多的企業(yè)。

圖3 全球DEL公司對外公布合作項(xiàng)目總量

（來源：成都先導(dǎo)招股書，民生證券研究院）

盡管高通量測序技術(shù)的進(jìn)步極大地促進(jìn)了DECL技術(shù)的發(fā)展，但HTS本身已成為最大的DECL庫的固有限制。由于統(tǒng)計(jì)分析對于在施加選擇條件之前和之后，測序計(jì)數(shù)與單個(gè)文庫成員的相對豐度之間的準(zhǔn)確關(guān)聯(lián)是必不可少的，所以就文庫大小而言，產(chǎn)生足夠程度的測序覆蓋至關(guān)重要。如果要使用一百萬個(gè)化合物文庫對選擇進(jìn)行解碼，則需要3到500萬個(gè)高質(zhì)量的測序讀取，并且每次測序的通量定為約5000萬個(gè)DNA序列（成本約為5.00歐元） ，尚無法以合理的成本對包含數(shù)百萬個(gè)成員化合物的DECL庫進(jìn)行準(zhǔn)確的計(jì)算。

DNA標(biāo)記的小分子的膜不透性對細(xì)胞內(nèi)DEL選擇提出了巨大挑戰(zhàn)

目前，沒有報(bào)告實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。但是，在其他研究領(lǐng)域，DNA分子已通過各種化學(xué)，物理和生物學(xué)技術(shù)常規(guī)地遞送到活細(xì)胞中。一些方法，例如轉(zhuǎn)染，顯微注射和使用細(xì)胞可滲透的肽，可能適合于文庫遞送。高傳遞效率將是確保細(xì)胞內(nèi)有足夠的文庫材料可用于靶標(biāo)檢測的重要因素。最后，可能還需要靶標(biāo)的過表達(dá)/標(biāo)記才能實(shí)現(xiàn)靶標(biāo)特異性¹⁰。

其中，以深度學(xué)習(xí)為代表的AI算法是藥物虛擬篩選領(lǐng)域的熱門應(yīng)用方向之一。

• 節(jié)省時(shí)間，極大縮短研發(fā)周期
• 降低篩選成本
• 先進(jìn)的算法和大數(shù)據(jù)可以有效提高篩選的準(zhǔn)確性
• 機(jī)器學(xué)習(xí)的特性有助于發(fā)現(xiàn)目標(biāo)的更多新特性

據(jù)報(bào)道，與傳統(tǒng)方法相比，人工智能可以節(jié)省40%-50%的化合物合成和篩選時(shí)間，每年為制藥公司節(jié)省260億美元的化合物篩選成本¹¹。

使用機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行虛擬篩選，目的在于創(chuàng)建一個(gè)模型來預(yù)測一個(gè)給定的化合物是否會結(jié)合到一個(gè)給定的目標(biāo)上。與傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選有所區(qū)別的是，篩選模型并不是完全從“第一性原理”出發(fā)，基于人工界定的物理規(guī)則（分子、原子之間的相互作用等），而是通過海量數(shù)據(jù)驅(qū)動，利用機(jī)器學(xué)習(xí)發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)和目標(biāo)化合物之間的聯(lián)系。

模型的建立總體可分成數(shù)據(jù)集準(zhǔn)備和模型驗(yàn)證兩個(gè)步驟。其中，用于訓(xùn)練的數(shù)據(jù)集在這個(gè)過程中至關(guān)重要，用于藥物篩選的數(shù)據(jù)集通常需要是標(biāo)注了結(jié)合活性的化合物庫，包含了已知會結(jié)合的化合物和已知不會結(jié)合的化合物¹²。該數(shù)據(jù)集將會分成訓(xùn)練集和測試集，分別用于模型的訓(xùn)練優(yōu)化以及準(zhǔn)確性驗(yàn)證。建立一個(gè)優(yōu)質(zhì)的模型，需要在對訓(xùn)練集的準(zhǔn)確性和對未知數(shù)據(jù)的泛化能力之間取得平衡。

模型的評估基于預(yù)測的真陽性（TP）、假陽性（FP）、真陰性（TN）和假陰性（FN）等數(shù)據(jù)結(jié)果展開，利用以上數(shù)據(jù)可得出該模型的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性以及Matthews相關(guān)系數(shù)（MCC），此外AUC也是一項(xiàng)常用的評估標(biāo)準(zhǔn)¹²。對于機(jī)器學(xué)習(xí)中不同的算法，需要設(shè)定的參數(shù)也不盡相同。除了隨機(jī)設(shè)定參數(shù)，其他常見的方法包括建立使用不同算法參數(shù)的多個(gè)模型，通過數(shù)據(jù)驗(yàn)證選擇其中評分最高的一項(xiàng)。

在深度學(xué)習(xí)發(fā)展以前，各種傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法已得到普遍應(yīng)用，并成為非常有競爭力的預(yù)測手段。

圖4?人工智能、機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)之間的關(guān)系示意圖

表4.?海外的幾家與AI藥物篩選相關(guān)的代表性公司

（來源：企業(yè)官網(wǎng)、動脈網(wǎng)等公開資料整理）

1）主流大藥企的藥物研發(fā)在AI方向均有布局，大多數(shù)藥企選擇與AI公司進(jìn)行合作開發(fā)

2）自2016年以來AI藥物研發(fā)領(lǐng)域的投資獲得了顯著的持續(xù)增長，但近期增速正在放緩，且投資正轉(zhuǎn)向后期階段

3）少數(shù)公司獲得了大部分資金，20%的企業(yè)獲得了近80%的投資

4）美國該領(lǐng)域的公司數(shù)量遠(yuǎn)超其他國家，成為了行業(yè)的主導(dǎo)者

表5.?國內(nèi)的部分與AI藥物篩選相關(guān)公司

（來源：企業(yè)官網(wǎng)、動脈網(wǎng)、匯眾醫(yī)療等公開資料整理）

面對藥物研發(fā)后期巨大的成本投入，藥物學(xué)家不可能完全相信某個(gè)黑盒算法給出的“武斷”預(yù)測，即僅僅通過AI找到一種潛在的化合物，因?yàn)檫@并不能保證科學(xué)家們理解疾病的生化特征。因此，人工智能藥物設(shè)計(jì)研究的重點(diǎn)之一就是需要探索深度學(xué)習(xí)算法的可解釋性，針對性地開發(fā)了更符合化學(xué)背景、更易于解讀的人工智能模型。

相較于ChEMBL等數(shù)據(jù)庫已有百萬級的數(shù)據(jù)，能用作深度學(xué)習(xí)算法訓(xùn)練的優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)仍然稀缺。例如基于配體與受體3D結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法就需要高質(zhì)量的3D結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，而目前所擁有的相關(guān)數(shù)據(jù)對于訓(xùn)練出一個(gè)優(yōu)秀的模型來說依舊是不足的¹⁸。

因此，AI公司與藥企進(jìn)行合作的一大考量即是可以借助藥企的研發(fā)數(shù)據(jù)進(jìn)行模型的開發(fā)和優(yōu)化。

另一方面，在醫(yī)藥領(lǐng)域，數(shù)據(jù)往往被孤立地保存起來，或者被特定的研究小組或特定的科學(xué)家收集。他們擁有這些數(shù)據(jù)，但不分享這些數(shù)據(jù)，這成為了模型優(yōu)化的一大限制條件。是否能夠使得更多的人訪問這些數(shù)據(jù)或?qū)⒊蔀锳I藥物篩選發(fā)展過程中的一個(gè)關(guān)鍵因素。

2）隨著近些年逐年升高的研發(fā)失敗率，基于靶點(diǎn)的篩選策略也遇到了困境和瓶頸，主要?dú)w咎于單藥物-單靶標(biāo)-單疾病的藥物設(shè)計(jì)指導(dǎo)思想。由于靶點(diǎn)一般來自于理想模型的機(jī)理研究，所以真的回到人體環(huán)境的疾病中，這個(gè)靶點(diǎn)可能根本不相關(guān)，很多報(bào)道的靶點(diǎn)無法在實(shí)驗(yàn)室中重復(fù)出來。新藥用藥后可能還會對其他靶點(diǎn)起作用，從而產(chǎn)生副作用，或療效降低。復(fù)雜疾病通常并非單分子的突變或功能障礙，而通常由整體調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的功能障礙所引起。像NASH或者腫瘤微環(huán)境這樣多細(xì)胞多通路參與的，文獻(xiàn)報(bào)道了很多看起來極具潛力的靶點(diǎn)，都在藥物開發(fā)的各個(gè)階段失敗了。

4）已驗(yàn)證的好靶點(diǎn)數(shù)量有限，造成公司間對同靶點(diǎn)的競爭非常激烈，同質(zhì)化嚴(yán)重。

5）基于表型篩選的藥物發(fā)現(xiàn)（Phenotypic drug discovery, PDD）為解決這些問題提供了可能性。這種藥物發(fā)現(xiàn)方式不依賴于對靶點(diǎn)和機(jī)理的理解。它的起點(diǎn)是一個(gè)化合物庫，用一個(gè)和疾病高度相關(guān)的臨床前模型或者實(shí)驗(yàn)來篩選庫中的藥效，找到達(dá)到期望藥效的分子再進(jìn)一步優(yōu)化和開發(fā)。同時(shí)，逆推靶點(diǎn)和其作用機(jī)理。

在下篇中，我們將著重介紹基于“代謝表型”的篩選技術(shù)，這種顛覆式的篩藥策略基于制備門檻極高的代謝探針，其可以動態(tài)實(shí)時(shí)監(jiān)測化合物對核心細(xì)胞代謝物的影響進(jìn)而發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。

究竟是“前浪”更可靠有效，還是“后浪”技高一籌。下篇我們將對基于代謝表型的篩藥技術(shù)以及如何在這些“前浪”“后浪”選擇最適合的篩藥平臺做詳細(xì)討論，盡情期待！

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