由凱斯西儲大學(xué)(Case Western Reserve University)醫(yī)學(xué)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個團(tuán)隊已經(jīng)開發(fā)出一種潛在的治療佩利措伊斯-梅茨巴赫病（Perizois-metzbach’s disease，PMD)的方法。它是由基因突變導(dǎo)致的一種致命神經(jīng)疾病，基因突變使機體無法正常制造髓鞘，髓鞘是神經(jīng)細(xì)胞周圍的保護(hù)性絕緣體。

利用小鼠模型，研究人員確定并驗證了一種新的治療靶點–一種由基因突變引起的有毒蛋白質(zhì)。接下來，他們成功地使用了一系列名為ASOs(antisense oligonucleotides，反義寡核苷酸)的藥物來針對產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)的核糖核酸(RNA)鏈以阻止其產(chǎn)生。這種治療減少了PMD的標(biāo)志性癥狀并延長了壽命，確立了這種方法的臨床潛力。

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圖片來源：thedaily.case.edu

通過演示ASOs對神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生髓鞘細(xì)胞的有效傳遞，研究人員指出了使用這種方法治療其他髓鞘疾病的前景，這些疾病是由這些細(xì)胞的功能障礙引起的，包括多發(fā)性硬化癥(MS)。他們的研究于7月1日在線發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

臨床前的結(jié)果是令人影響深刻的。通常在出生幾周死亡的PMD小鼠模型，能夠住治療后擁有正常的壽命，這項研究結(jié)果為PMD的首個治療方法以及其他髓磷脂疾病的新治療方法的發(fā)展打開了大門。

PMD襲擊年輕人

PMD是一種罕見的遺傳性疾病，涉及大腦和脊髓，主要影響男孩。癥狀可出現(xiàn)在嬰兒期早期，并開始于眼球抽動和頭部異常運動。隨著時間的推移，兒童會出現(xiàn)嚴(yán)重的肌肉無力和僵硬、認(rèn)知功能障礙、行走困難以及無法說話等發(fā)育問題。這種疾病縮短了預(yù)期壽命，病情最嚴(yán)重的人在兒童時期就會死亡。

這種疾病是由一種叫做蛋白脂蛋白1 (proteolipid protein 1，PLP1)的基因錯誤引起的。正常情況下，這個基因會產(chǎn)生蛋白脂蛋白(PLP)，這是髓磷脂的主要成分，它包裹并隔離神經(jīng)纖維，使電信號在神經(jīng)系統(tǒng)中得以正常傳輸。但是PLP1基因的缺陷會產(chǎn)生毒性蛋白，殺死產(chǎn)生髓鞘的細(xì)胞，阻止髓鞘的正常發(fā)育和功能，從而導(dǎo)致PMD患者嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。

PMD影響著世界各地的幾千人。到目前為止，還沒有任何療法能減輕其癥狀或延長壽命。

近十年來，醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)和基因組科學(xué)系教授Paul Tesar和他的團(tuán)隊一直致力于更好地了解和開發(fā)髓鞘疾病的新療法。他們已經(jīng)取得了一系列的成功，他們的治療多發(fā)性硬化癥的髓細(xì)胞再生藥物現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入商業(yè)開發(fā)階段。

最新的研究

在目前的實驗室工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)抑制突變的PLP1及其毒性蛋白可以恢復(fù)產(chǎn)生髓鞘的細(xì)胞，產(chǎn)生功能性髓鞘，減輕疾病癥狀并延長壽命。

在確認(rèn)PLP1是他們的治療靶點后，研究人員進(jìn)行了臨床前治療選擇。他們知道PLP1基因的突變會產(chǎn)生錯誤的RNA鏈，而RNA鏈又會產(chǎn)生有毒的PLP蛋白。

因此，他們與Ionis Pharmaceuticals合作，后者是RNA靶向療法的領(lǐng)軍企業(yè)，也是ASOs的先驅(qū)。這些經(jīng)過化學(xué)修飾的DNA短鏈可以被設(shè)計成與特定的RNA靶標(biāo)結(jié)合并阻止其蛋白質(zhì)產(chǎn)品的生產(chǎn)。

這正是在他們的研究中所發(fā)生的情況。其結(jié)果是髓磷脂得到了改善，運動能力得到了提高，壽命得到了實質(zhì)性的延長?！盇SOs提供了一個從源頭切斷致病蛋白質(zhì)的機會?！?/div>