如果把人體內(nèi)的各種細(xì)胞比做不同國家的流通貨幣，他們分別在各自的“城池”（組織、器官等）扮演者自己的角色，那么干細(xì)胞（stem cell）就是其中的“通貨”。

從受精卵的有絲分裂到人類本體，人們常用 “鬼斧神工” 這一詞匯形容生命的發(fā)育過程，干細(xì)胞也在其中扮演著重要的角色。

2012 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給了英國生物學(xué)家約翰 · 格登（John Gurdon）和日本細(xì)胞研究所主任山中伸彌 (Shinya Yamanaka)。兩位科學(xué)家取得的成果都與誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（iPSc）相關(guān)，作為醫(yī)學(xué)界的“萬能細(xì)胞”，干細(xì)胞市場發(fā)展?jié)摿薮?。在我國，國?wù)院也將基因重組治療性抗體、多肽類藥物合成、干細(xì)胞治療、基因治療、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等納入“十二五” 國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)藥發(fā)展藍(lán)圖的重點。

而干細(xì)胞療法的大門開啟的時間，始于近 60 年前，一個甲子已逝，干細(xì)胞療法的發(fā)展也在時間的流逝中不斷更新迭代。

“世界貨幣”

干細(xì)胞是早期未分化的具有自我復(fù)制無限增殖和多向分化潛能的原始細(xì)胞，缺乏分化標(biāo)記，可塑性強，在不同的微環(huán)境可分化成不同系譜、不同胚層的組織細(xì)胞(目前已知 200 多種)，分化后微環(huán)境改變還可以恢復(fù)原始狀態(tài)，轉(zhuǎn)分化為另一種組織細(xì)胞，是修復(fù)損傷和衰老的萬能細(xì)胞。

隨著醫(yī)學(xué)的不斷進步，再生醫(yī)療的時代到來了，再生醫(yī)療中起核心作用的就是干細(xì)胞。干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制和分化能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細(xì)胞。普通細(xì)胞只能培育出和自己相同的細(xì)胞，例如血液細(xì)胞只能培育出血液細(xì)胞，皮膚細(xì)胞也只能培育出皮膚細(xì)胞。一旦細(xì)胞老化或受傷的話，其修復(fù)能力和再生能力就會下降。但是，干細(xì)胞是一種未充分分化、尚不成熟的細(xì)胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，故醫(yī)學(xué)界被稱為“萬能細(xì)胞”。

它能夠做到普通細(xì)胞做不到的事情，例如器官的修復(fù)再生。

通過從患者身上提取少量干細(xì)胞進行培養(yǎng)增殖再回輸?shù)襟w內(nèi)，最大限度降低排異反應(yīng)、并發(fā)癥、倫理方面的風(fēng)險。它最顯著的價值是：通過對干細(xì)胞進行體外分離、培養(yǎng)、定向誘導(dǎo)分化等，能夠培養(yǎng)出一種全新的、正常的、更年輕的細(xì)胞組織或器官等，通過特殊的技術(shù)移植到體內(nèi)，更替那些衰老或非正常死亡的細(xì)胞，為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)無法解決的疾病治療帶來了革命型的突破。

而人體中的干細(xì)胞分為主要兩種：一是胚胎干細(xì)胞，受精卵發(fā)育 4 到 5 天后的胚泡中大概有 150 個左右的細(xì)胞，這些細(xì)胞可以無限制分裂再生，也可以分化成人體內(nèi)任何一種組織細(xì)胞，胎兒組織器官的發(fā)育都是從這些胚胎干細(xì)胞分裂分化來的；二是成體干細(xì)胞，即完全發(fā)育好的組織器官中所保存有少量的干細(xì)胞，所在的組織器官就是他們各自管轄的領(lǐng)地，正常狀態(tài)下，其成人體內(nèi)含量很少，必要時才進行分裂，以保持生長與衰退的動態(tài)平衡。一旦他們的 “管轄領(lǐng)地” 出現(xiàn)問題（受傷或病變），這些成體干細(xì)胞就開始工作，分化成特定細(xì)胞，完成身體的自我修復(fù)。

其中，胚胎干細(xì)胞包括 ES 細(xì)胞（Embryonic Stem Cell）、EG 細(xì)胞（Embryonic Germ Cell）；成體干細(xì)胞包括，神經(jīng)干細(xì)胞（Neural Stem Ce11，NSC）、血液干細(xì)胞（Hematopoietic Stem Cell，HSC）、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesen chymal Stem Cell，MSC）、表皮干細(xì)胞（EPidexmis Stem Cell）等。他們分別具備不同的分化潛能，又可被分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、單能干細(xì)胞。

全能干細(xì)胞具有形成完整個體的分化潛能，如受精卵；多能干細(xì)胞具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能，如胚胎干細(xì)胞；單能干細(xì)胞只能向一種或兩種密切相關(guān)的細(xì)胞類型分化。如神經(jīng)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞。此外，山中伸彌海發(fā)現(xiàn) 3 種因子組合 (OCT3/4、SOX2 與 KLF4) 可誘導(dǎo)體細(xì)胞重回原始狀態(tài)即成為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSc)，這讓干細(xì)胞家族日漸擴大。

各司其職

不同的特性也給上述干細(xì)胞在疾病治療中具備差異化的應(yīng)用場景。

造血干細(xì)胞（Hematopoietic stem cells , HSCs）。主要指骨髓中的干細(xì)胞，具有自我更新能力，能夠分化為各種血細(xì)胞前體細(xì)胞，最終生成各種血細(xì)胞成分，包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板，還可以分化成各種其他細(xì)胞，比如淋巴細(xì)胞。造血干細(xì)胞最主要的作用就是骨髓移植，救助患有血液病的人們，包括白血病、再生障礙性貧血等相關(guān)疾病。就目前的研究發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞還具有抗衰老保健的功效，在老齡化日益加重的情況下，這為人類延長壽命提高老年生活質(zhì)量提供了很好的保障。

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)。間充質(zhì)干細(xì)胞來源于發(fā)育早期的中胚層，最初在骨髓中發(fā)現(xiàn)，具有多向分化潛能、造血支持和促進干細(xì)胞植入、免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點。齊具備多項分化潛能，能夠分化成骨、軟骨、脂肪、肌肉等，在組織損傷修復(fù)方面發(fā)揮多方面的作用；同時具備造血支持和促進干細(xì)胞植入的功能，為骨髓移植提供了更好的安全保障，間充質(zhì)干細(xì)胞免的疫調(diào)控和免疫抑制能力也讓其成為了治療自身免疫性疾病的重要參與者，而細(xì)胞本身的自我復(fù)制能力也為抗衰老提供一種選擇。

雌性生殖干細(xì)胞。雌性生殖干細(xì)胞是卵巢中卵母細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的祖細(xì)胞，能夠分化形成新的卵母細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，修復(fù)受傷的卵巢。不僅如此，還能夠為已經(jīng)年老的女性恢復(fù)卵巢功能。

誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSc）。自從 2006 年研究成功以來，備受干細(xì)胞屆研究者的青睞。用不同的誘導(dǎo)成分，iPS 細(xì)胞能夠分化成不同組織的細(xì)胞，對受損組織進行修復(fù)。除此之外，還有神經(jīng)干細(xì)胞，可以在中樞神經(jīng)疾病發(fā)揮作用；牙髓干細(xì)胞，主要作用是用在牙齒疾病上。

圖丨干細(xì)胞應(yīng)用（來源：Stem Cells in the Treatment of Disease）

綜上所述，干細(xì)胞因種類不同，發(fā)揮作用也不同。迄今為止，許多種類的干細(xì)胞都有它們應(yīng)用于治療的成功案例，例如，治療白血病的主要方法是造血干細(xì)胞移植；2014 年，日本完成首個 iPS 干細(xì)胞眼部移植實驗，成功治療了一例視網(wǎng)膜黃斑變性；2016 年，北京大學(xué)第三醫(yī)院成功應(yīng)用胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞治療一例早衰癥；2016 年 6 月，美國 Asterias 公司利用人源胚胎干細(xì)胞分化形成的少突細(xì)胞前體（GRNOPC1）治療脊椎損傷被驗證有效；2017 年，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院在 Medicine Baltimore 期刊報道了胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病足潰瘍的案例等。

市場分布

目前，僅有三個獲批的干細(xì)胞藥物上市，且它們都由韓國 FDA 批準(zhǔn)，分別是 FCB-Pharmicell 公司的 Hearticellgram-AMI，該干細(xì)胞藥物是一種自體 MSC 產(chǎn)品，通過注射到冠狀 動脈治療急性心肌梗死，該產(chǎn)品最初于 2011 年 7 月在韓國獲批。Anterogen 公司用于治療肛瘺的 Cuepistem 于 2012 年 1 月在韓國獲批，Cupistem 是自體 MSC 產(chǎn)品。另外一個干細(xì)胞藥物為 Medi-post 公司的 Caristem，用于治療軟骨損傷和骨關(guān)節(jié)炎，于 2012 年 1 月在韓國獲得批準(zhǔn)，同時，Caritistem 用是一種異體基因成體干細(xì)胞產(chǎn)品。

圖 丨 全球獲批的干細(xì)胞藥物和產(chǎn)品詳情（生輝根據(jù)公開資料不完全整理）

上表信息顯示，其他的非藥物類干細(xì)胞產(chǎn)品，如 Osiris Therapeutics 公司在 2012 年 5 月于加拿大獲批的 Prochymal 是一種異體基因 MSCs 產(chǎn)品，用于難治性小兒移植物抗宿主病 (GVHD) 的治療，盡管 Prochymal 在 III 期臨床中的研究數(shù)據(jù)大多數(shù)都是無效的，但是考慮到部分患者中的有效數(shù)據(jù)，加拿大批準(zhǔn)了該產(chǎn)品的上市。

2012 年，在獲批的 10 個生物技術(shù)產(chǎn)品中，最引人注目的是兩個干細(xì)胞治療產(chǎn)品，它們分別為 Duke 大學(xué)醫(yī)學(xué)院的臍帶血造血干細(xì)胞靜脈注射混懸液 (DuCord)，以及 Clinimmune 實驗室 公司源自臍帶血的 HPC。它們是繼 2011 年 11 月 10 日 HEMACORD 獲批之后的兩個新晉臍帶血造血祖細(xì)胞制品，紐約血液中心的臍帶血造血祖細(xì)胞 HEMACORD 作為美國 FDA 批準(zhǔn)的第一個干細(xì)胞產(chǎn)品，現(xiàn)用于異基因造血干細(xì)胞移植， 治療遺傳性或獲得性造血系統(tǒng)疾病的患者。這兩個新藥的獲批提示了美國 FDA 將進一步完善外周血來源造血干細(xì)胞療法相關(guān)規(guī)定。

除了上圖中獲得各國藥品食品管理機構(gòu)的干細(xì)胞產(chǎn)品外，目前臨床使用中還有三款骨生物類產(chǎn)品：NuVaive 公司的 Osteocel、Orthofix 公司的 Trinity 以及 Skye Orthbiologics 公司的 LiquidGen。他們的來源都是多能間充質(zhì)干細(xì)胞，這些產(chǎn)品作為異體骨基質(zhì)的組成部分具有促進骨生成和減少炎癥的作用。

除此之外，目前仍有眾多處于臨床中后期的干細(xì)胞產(chǎn)品和干細(xì)胞在研藥物，其中 Gamida Cell 公司的 StemEx 是一 種異體基因干細(xì)胞產(chǎn)品，由于干細(xì)胞采集來源來自臍帶血，所以也被譽為 “從架子上拿下來”(也被翻譯為即取即用)的治療，可用于白血病和淋巴瘤的治療。除 StemEX 為“即取即用“干細(xì)胞療法產(chǎn)品外， Mesoblaste 公司的 MPC 也屬于該療法的產(chǎn)品。

圖丨全球目前臨床中后期的干細(xì)胞產(chǎn)品和干細(xì)胞在研藥物 （生輝根據(jù)公開資料不完全整理）

其中，間充質(zhì)干細(xì)胞是當(dāng)今干細(xì)胞藥物研發(fā)中最受歡迎的一種，在所有干細(xì)胞新藥研發(fā)中占比十分顯著 。目前全球十余個獲批上市的干細(xì)胞藥物中，超過一半以上是間充質(zhì)干細(xì)胞治療產(chǎn)品。據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)信息，2018 年 6 月至今，國內(nèi)已經(jīng)有 9 款干細(xì)胞新藥 IND 獲得臨床默示許可，分別是胎盤、臍帶、異體 / 自體脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，適應(yīng)癥分別為腦卒中、急性腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、糖尿病足潰瘍、膝骨關(guān)節(jié)炎和膝骨關(guān)節(jié)炎。

圖丨干細(xì)胞新藥的 IND 申請獲 CDE 受理（來源：國家藥監(jiān)局藥品審評中心）

根據(jù) Polaris Market Research 發(fā)布的最新研究報告，全球間充質(zhì)干細(xì)胞市場前景明朗，在多種綜合因素的影響下，整個市場將保持增長趨勢。2018 年至 2026 年，全球間充質(zhì)干細(xì)胞市場預(yù)計以 7.3% 的復(fù)合年增長率增長。

同一時期，全球市場調(diào)研機構(gòu) ARC（Analytical Research Cognizance）發(fā)布的報告顯示也顯示，全球間充質(zhì)干細(xì)胞市場發(fā)展迅速，平均增長率為 6.2%。2018 年，全球間充質(zhì)干細(xì)胞市場值為 1.7 億美元，預(yù)計至 2024 年底將達(dá)到 2.2 億美元。

報告指出，未來幾年亞太地區(qū)將占據(jù)更多的市場份額，尤其是中國。全球最大的臨床試驗數(shù)據(jù)庫網(wǎng)站 ClinicalTrials 的數(shù)據(jù)顯示，2014 年以后間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗發(fā)展勢頭迅猛，每年新增的臨床試驗數(shù)目在 100 項左右。截至目前，全世界相關(guān)研究共有 9307 項。

其中，東亞地區(qū)（中國、韓國，中國臺灣、中國香港）共有 471 項研究已被收錄。

圖丨全球 MSC 相關(guān)研究分布情況（來源：ClinicalTrials）

中國本土是東亞地區(qū)開展間充質(zhì)干細(xì)胞項目數(shù)最多的國家，多達(dá) 261 項。

圖丨東亞地區(qū) MSC 相關(guān)研究分布情況（來源：ClinicalTrials）

值得注意的是，除了在研的多能間充質(zhì)干細(xì)胞來源的干細(xì)胞療法產(chǎn)品之外，胚胎干細(xì)胞 (ESC) 在過去也一直備受關(guān)注，然而該領(lǐng)域卻面臨多重障礙。在美國，由于聯(lián)邦資金的限制，胚胎干細(xì)胞研發(fā)代表公司 Geron 在 2011 年放棄了首個 ESC 試驗。同時，在歐洲 Brüstle 與 Greenpeace 訴訟案中所涉及到人類胚胎干細(xì)胞專利問題威脅到了人體胚胎干細(xì)胞在歐洲的專利權(quán)。但是全球?qū)τ?ESC 研究的熱忱仍然繼續(xù)，這其中包括倫敦大學(xué)（UCL）與輝瑞公司，以及 Advanced Cell Technology 在胚胎干細(xì)胞用于腎臟疾病中的發(fā)現(xiàn)，此外老年性黃斑變性 (AMD) 也將是 ESC 研究的一個重要的目標(biāo)。早期研究還顯示，植入胚胎干細(xì)胞后 AMD 患者的感光損傷可以逆轉(zhuǎn)。

“喜憂參半”

目前，干細(xì)胞最令人關(guān)注的應(yīng)用前景是用來替換或修復(fù)喪失功能的細(xì)胞組織甚至器官。例如 , 用由胚干細(xì)胞分化來的神經(jīng)細(xì)胞治療帕金森等神經(jīng)變性疾病、用造血干細(xì)胞根治血液病、用心肌細(xì)胞修復(fù)壞死的心肌，以及用胰島細(xì)胞治療糖尿病等。此外, 胚胎干細(xì)胞是遺傳操作的最早期細(xì)胞，因此可以通過基因改造來治療一些基因缺陷病。然而，人們現(xiàn)在掌握的科學(xué)技術(shù)離這些目標(biāo)的實現(xiàn)還有一段距離。

問題之一是移植排斥反應(yīng)?？茖W(xué)家正在探索各種解決途徑，如通過修改胚胎干細(xì)胞的某些基因，以破壞細(xì)胞中表達(dá)組織相容性復(fù)合物的基因，躲避受者免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，防止免疫排斥效應(yīng)。約翰 · 霍普金斯大學(xué)的科研人員曾在小鼠體內(nèi)證明，基因改造的人血干細(xì)胞能夠在發(fā)育成免疫細(xì)胞后 , 有選擇性地激活某些基因。這一發(fā)現(xiàn)預(yù)示了依靠轉(zhuǎn)人干細(xì)胞中的基因來抑制免疫系統(tǒng)、減少移植 排斥反應(yīng)的可能性。但經(jīng)基因改造的干細(xì)胞發(fā)育成組織和器官是否有生理缺陷，或者改造的基因是否會影響細(xì)胞中其他基因的功能，目前還不得而知。

治療性克隆是目前能夠從根本上解決免疫排斥問題的唯一方法。其基本思路是將患者自身的體細(xì)胞取出，并將此體細(xì)胞的細(xì)胞核注人另一去核的卵母細(xì)胞，重新編程 (克隆)后 , 在體外培養(yǎng)發(fā)育成囊胚，然后從囊胚中分離出與患者遺傳特征一致的胚胎干細(xì)胞，將其在體外誘導(dǎo)分化成可供移植的特定的細(xì)胞組織或器官 , 再將這些細(xì)胞組織或器官移植到患者自身上。由于治療性克隆的供核細(xì)胞來自患者自身，這將從根本上避免免疫排斥問題，并能保證細(xì)胞組織的充足來源。因此，治療性克隆的研究成為當(dāng)前世界范圍內(nèi)的一個大熱門。我國治療性克隆的研究課題獲得了重大的突破并走在國際最前沿。由于治療性克隆涉及到倫理學(xué)問題，因此我國目前有必要制定一套既符合國際準(zhǔn)則又適合國情的生物倫理規(guī)范法規(guī)。

與干細(xì)胞的細(xì)胞組織移植相比 , 利用干細(xì)胞在體外發(fā)育成一完整的器官并用于器官移植，則面臨著更多的挑戰(zhàn)。隨著現(xiàn)代組織工程的發(fā)展和新聚合物的誕生，一些組織結(jié)構(gòu)比較簡單的器官如皮膚血管、 軟骨的培養(yǎng)在國內(nèi)外已有成功的報道。但像心臟、腎臟等 精細(xì)復(fù)雜器官的培養(yǎng)還有待技術(shù)上的突破，也還無法做到離體培養(yǎng)而維持其正常生理功能。

對此，2007 年 12 月，Nature 雜志也首次發(fā)文評價了干細(xì)胞療法，作者用 “喜憂參半” 這詞匯形容干細(xì)胞療法。

文章以 2 篇臨床研究報道喜憂參半的結(jié)果，表達(dá)了對細(xì)胞療法的期待與擔(dān)憂。第一項成功研究來自德國波恩大學(xué)(University of Bonn)、美國康奈爾大學(xué)（Cornell University）獸醫(yī)學(xué)院和匹茲堡大學(xué)（University of Pittsburgh）醫(yī)學(xué)院等處的研究人員，他們通過向小鼠受損心臟注射移植胚胎心肌細(xì)胞(embryonic cardiac-muscle cells)，成功地使其恢復(fù)了功能。這一結(jié)果意味著，將來也許能夠用此技術(shù)治愈人類受損心臟。

第二項研究在神經(jīng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。臨床循證 “無情” 地顯示，針對單一神經(jīng)元的干細(xì)胞修飾未能取得預(yù)期效果，神經(jīng)組織復(fù)雜的細(xì)胞組成和聯(lián)絡(luò)網(wǎng)使得 “干細(xì)胞修復(fù)戰(zhàn)役” 進展步履艱難。美國麻省理工學(xué)院對成體神經(jīng)干細(xì)胞的研究分析顯示，一個神經(jīng)干細(xì)胞只能產(chǎn)生一種特定類型的神經(jīng)元，而且這種類型的細(xì)胞還可能攜帶一種預(yù)先設(shè)定的連接模式。這意味著，一個特定的神經(jīng)元干細(xì)胞在替代治療中的有效利用還受鏈接模式的限制，如果沒有這種特殊模式的指令，一個新生的神經(jīng)元將難以與之前自然編排好的 “搭檔” 連接，因此無法實現(xiàn)該療法的預(yù)期效果。因此，研究編排任意類型的干細(xì)胞 (胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞或通過其他手段得到的干細(xì)胞）將其轉(zhuǎn)化為神經(jīng)組織中幾種已經(jīng)被定向的干細(xì)胞群則顯得尤為重要，“聯(lián)合作戰(zhàn)”必不可少。而特定類型的神經(jīng)元連接模式將更為復(fù)雜，找不出他們的組合聯(lián)手 “秘鑰”，就不能打好修復(fù)重建的“戰(zhàn)役”。

即便如此，相關(guān)臨床實驗仍在 “不屈不撓” 地進行著，2016 年 10 月 10 日，全球首例利用 iPSCs 治療猴子心臟病見效果。Nature 發(fā)表另一項研究中，日本研究人員在實現(xiàn)器官再生中取得重要進展， 利用猴子皮膚細(xì)胞產(chǎn)生的干細(xì)胞使 5 只患病獼猴受損的心臟再生，但臨床表現(xiàn)究竟如何，目前仍未可知。

可見，想要進人干細(xì)胞治療疾病的“自由王國”，我們還有許多障礙要跨越。

來源：麻省理工科技評論