大腦衰老的生物學機理十分復雜，受到遺傳、年齡和環(huán)境等多個因素的調(diào)控和影響，其中隨年齡和環(huán)境等因素而變化的表觀遺傳調(diào)控被認為是重要的調(diào)控環(huán)節(jié)之一。基因組中大約90%的DNA都具有轉(zhuǎn)錄活性，但其中僅有1.5%的基因能夠編碼蛋白質(zhì)，環(huán)狀非編碼RNAs（circRNAs）屬于不具有編碼功能的非編碼RNAs范疇。近年來，越來越多研究揭示，circRNAs介導的表觀遺傳調(diào)控在機體的諸多生命過程和許多疾病，特別是衰老相關的慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中可能發(fā)揮重要作用。同時有研究發(fā)現(xiàn)circRNAs在哺乳動物腦內(nèi)神經(jīng)元中呈現(xiàn)非常豐富的表達和動態(tài)變化，但其在腦內(nèi)的功能——特別是在靈長類動物大腦發(fā)育和衰老過程中的表達變化和潛在的生物學功能仍屬未知。

近日，中國科學院昆明動物研究所/北京大學研究員李家立團隊長期從事腦衰老生物學機制研究。在先前工作中，研究人員通過生物信息學和RNA原位雜交檢技術，檢測分析了獼猴衰老過程中不同腦區(qū)circRNAs動態(tài)表達變化的特征。研究發(fā)現(xiàn)，腦特異性circRNAs呈現(xiàn)出高度的區(qū)域、性別和年齡表達差異性。circRNAs和mRNAs之間存在多重的正相關和負相關調(diào)控關系。生物學功能計算模擬演示結果表明，circRNAs和mRNAs之間表達變化相關性可能對衰老過程中腦結構和功能變化具有重要調(diào)控作用（Cell Discov, 2018, 4:48）。

盡管circRNAs在哺乳動物的大腦中具有豐富的表達，同時也展現(xiàn)出動態(tài)的表達變化，但是它們是否與大腦衰老的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系，目前仍然未知。在上述工作基礎上，研究人員發(fā)現(xiàn)，circGRIA1，一個由興奮性氨基酸受體-AMPA受體亞基Gria1基因衍生的circRNA亞型，在雄性獼猴腦內(nèi)多個腦區(qū)呈現(xiàn)顯著的增齡性表達升高，而且與Gria1 mRNA表達水平有明顯的負相關。進一步檢測發(fā)現(xiàn)，circGRIA1除了少部分表達分布在神經(jīng)元胞漿和突觸附近外，其主要分布在神經(jīng)元的細胞核中，并發(fā)現(xiàn)其能夠與Gria1基因啟動子區(qū)域有相互作用，通過順式作用調(diào)控Gria1 mRNA表達。體外和體內(nèi)操縱circGRIA1表達能夠負性調(diào)節(jié)Gria1 mRNA和蛋白質(zhì)水平，敲低circGRIA1可顯著改善老年雄性獼猴海馬神經(jīng)元的突觸可塑性及突觸再生。上述研究結果揭示了腦內(nèi)特異性circRNAs動態(tài)表達和生物學作用參與了大腦衰老過程。相關研究發(fā)現(xiàn)為進一步認識和理解靈長類動物復雜的大腦結構和功能，尋找參與腦衰老進程的調(diào)控因子提供了新證據(jù)，為探索衰老相關神經(jīng)疾病的機理和干預措施提供了參考。

相關成果以CircGRIA1 shows an age-related increase in male macaque brain and regulates synaptic plasticity and synaptogenesis為題發(fā)表在Nature Communications上。昆明動物所博士研究生徐開宇、實驗師張瑩和北京大學博士研究生熊婉迪為論文共同第一作者，李家立為論文通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委和科學技術部等資助。

論文鏈接

昆明動物所解析環(huán)形RNAs在腦衰老過程中的生物學作用

來源： 昆明動物研究所