8月24日，北京大學(xué)生命學(xué)院/北大—清華生命科學(xué)聯(lián)合中心蔣爭(zhēng)凡教授課題組與解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心生物治療科韓為東教授團(tuán)隊(duì)合作在國(guó)際著名雜志Cell Research以Research Article的形式在線發(fā)表了腫瘤免疫領(lǐng)域的最新成果“Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy”。

Mn²⁺發(fā)揮抗腫瘤免疫示意圖

PD-1和CTLA-4抗體的臨床應(yīng)用獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑只對(duì)大約20%的腫瘤患者有效，如何提高腫瘤患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)性是亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。近期一系列研究發(fā)現(xiàn)，樹突狀細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞內(nèi)cGAS-STING通路的激活對(duì)于復(fù)蘇機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)起到至關(guān)重要的作用。目前全球許多科研機(jī)構(gòu)和制藥公司紛紛投入巨資，尋找cGAS-STING通路的激動(dòng)劑。然而目前已知的這些激動(dòng)劑大多制備復(fù)雜，成本高昂，而且無(wú)法有效進(jìn)入細(xì)胞，因此治療效果不理想。

在本研究中，蔣爭(zhēng)凡課題組首先發(fā)現(xiàn)缺錳小鼠體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)顯著加快、腫瘤肺轉(zhuǎn)移顯著增多，說(shuō)明在生理?xiàng)l件下，作為必需微量元素的錳在腫瘤免疫中發(fā)揮著必不可少的作用。外源添加Mn²⁺則可有效激活人或小鼠細(xì)胞的cGAS-STING通路，顯著促進(jìn)宿主抗原遞呈細(xì)胞如DC和Mφ對(duì)于腫瘤抗原的遞呈能力，促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞在腫瘤組織內(nèi)的浸潤(rùn)和腫瘤特異性殺傷。另一方面，Mn²⁺也能顯著增強(qiáng)NK細(xì)胞的腫瘤殺傷能力，促進(jìn)宿主的腫瘤免疫監(jiān)視作用。他們嘗試將Mn²⁺和PD-1抗體聯(lián)合使用（“錳免療法”），發(fā)現(xiàn)Mn²⁺在多種腫瘤模型中都可以顯著增強(qiáng)PD-1抗體的腫瘤治療效果。韓為東團(tuán)隊(duì)已完成的“錳免療法”I期臨床結(jié)果顯示，針對(duì)多種復(fù)發(fā)難治或進(jìn)展期上皮源腫瘤，Mn²⁺聯(lián)合PD-1抑制劑方案獲得了顯著療效（客觀緩解率達(dá)45.5%，疾病控制率達(dá)90.9%），并顯示出良好的臨床安全性，目前該方案在單病種II期臨床試驗(yàn)中正在有序推進(jìn)。臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1抗體）的“松剎車”作用是比較有限的，若同時(shí)通過(guò)“踩油門”，促進(jìn)天然免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視，或者將冷腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮[瘤，則可顯著提升腫瘤患者對(duì)于治療的響應(yīng)率。

綜上，這項(xiàng)研究證明了錳元素/錳離子（Mn²⁺）在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，為腫瘤免疫治療開(kāi)創(chuàng)了新的思路和治療方案（錳免療法），并顯示出巨大的臨床應(yīng)用前景。由于錳的儲(chǔ)備量巨大，二價(jià)錳溶液制備簡(jiǎn)單、成本低廉，它的運(yùn)輸、儲(chǔ)存非常方便，這些優(yōu)點(diǎn)使得“錳免療法”容易得到應(yīng)用并可顯著降低腫瘤醫(yī)治成本，造福于患者和國(guó)家。

“錳免療法”卡通示意圖：“松剎車”+“踩油門”

生命學(xué)院PTN項(xiàng)目已畢業(yè)的呂夢(mèng)澤博士、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心生物治療科陳美霞主治醫(yī)生為論文的共同第一作者；蔣爭(zhēng)凡、韓為東、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心生物治療科梅倩副研究員為共同通訊作者。該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目、北京大學(xué)“細(xì)胞增殖與分化”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及“北大—清華生命科學(xué)聯(lián)合中心”的資助。

來(lái)源：北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院