一家期望攻克阿爾茲海默癥的美國初創(chuàng)公司已將上市計劃提上日程。

總部位于西雅圖的生物醫(yī)藥公司 Athira Pharma（以下簡稱“Athira”）昨日宣布了自己的 IPO 計劃，其預(yù)估的融資目標(biāo)為 1 億美元。今年 6 月，Athira 公司剛剛完成了 8500 萬美元的 B 輪融資。如果 Athira 完成股票發(fā)行，該公司預(yù)計其股票將在納斯達(dá)克交易，股票代碼為”ATHA”。

與已成功上市藥品治療方案不同，Athira 計劃利用小分子給藥，通過激活關(guān)鍵性大腦神經(jīng)營養(yǎng)因子，恢復(fù)丟失的神經(jīng)連接、或者產(chǎn)生新的神經(jīng)連接，以此來永久改善疾病的進(jìn)程。

Athira 原名 M3 Biotechnology，在 2019 年 4 月成功更名為 Athira。新名字來自阿拉伯語，意為 “力量” 或“能源”。新 “力量” 的出現(xiàn)，會改變阿爾茲海默癥的治療現(xiàn)狀嗎？

仍未走到終點(diǎn)的路

阿爾茨海默癥是發(fā)達(dá)國家中最常見的疾病，在中低等收入國家也影響到超過半數(shù)的人群。俗稱早老性癡呆、老年癡呆，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時間不斷惡化的神經(jīng)退化性疾病。最常見的早期癥狀為喪失短期記憶（難以記住最近發(fā)生的事），當(dāng)疾病逐漸進(jìn)展，癥狀可能逐漸出現(xiàn)，包括語言障礙、定向障礙（包括容易迷路）、情緒不穩(wěn)、喪失動機(jī)、無法自理和許多行為問題。當(dāng)情況惡化時，患者往往會因此和家庭或社會脫節(jié)，并逐漸喪失身體機(jī)能，最終導(dǎo)致死亡。雖然疾程因人而異，但診斷后的平均余命約為三到九年。

國際阿爾茨海默癥協(xié)會（ADI）發(fā)布的《世界阿爾茨海默癥報告》顯示，超過 500 萬美國人患有阿爾茨海默氏癥，隨著人類預(yù)期壽命的增加，全球每 3 秒就約有一人患阿爾茨海默癥。預(yù)計到 2050 年全球阿爾茨海默癥患者人群將以每 20 年遞增一倍的速度增長至 1.52 億。該疾病是美國的第六大死亡原因，目前全世界約有 3500 萬例，常見于老年人群。

對于那些患有該疾病的老人們來說，活著的每一天，都意味著失去。

但帶有一絲 “絕望” 意味的是，阿爾茨海默病的真正成因至今仍然不明。目前阿爾茨海默病被視為一種神經(jīng)退化的疾病，專家認(rèn)為有將近七成的風(fēng)險因子與遺傳有關(guān)。其他的風(fēng)險因子還有頭部外傷、憂郁癥和高血壓。現(xiàn)有的發(fā)現(xiàn)顯示，疾病的發(fā)展進(jìn)程與大腦中的纖維狀類淀粉蛋白質(zhì)斑塊沉積和 Tau 蛋白有關(guān)。

目前全球范圍內(nèi)，針對阿爾茲海默癥的藥物研發(fā)依據(jù)，也緊緊圍繞在以上兩個誘因上展開?？山邮茏钣行У闹委煼椒ㄊ窃鰪?qiáng)大腦中的膽堿能神經(jīng)傳遞并降低乙酰膽堿（ACh）水解，或這保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受 Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷和凋亡。但仍然沒有藥物可以針對發(fā)病機(jī)制進(jìn)行徹底治愈，而現(xiàn)有藥物僅能減緩癥狀。

圖丨全球藥物研發(fā)進(jìn)展節(jié)選（來源：國際阿爾茨海默病協(xié)會）

其中，全球范圍已有 58 種在研藥物處在臨床 II 期測試階段，32 種研藥物處在臨床 III 期測試階段。

圖丨在研藥物階段統(tǒng)計（來源：國際阿爾茨海默病協(xié)會）

研究熱情背后，是距離真正上市所面臨困境漩渦。截至目前，美國 FDA 僅批準(zhǔn)了 5 款治療阿爾茨海默癥藥物上市，其中除 2003 年上市的美金剛（Memantine，美金剛是一種用于治療中重度老年癡呆癥的口服藥物，與多奈哌齊等乙酰膽堿酯酶抑制劑相比，它不太受歡迎）是興奮性氨基酸受體（NMDA）抑制劑以外，其余四款藥物均為膽堿酯酶（AChE）抑制劑。自美金剛上市之后的近二十年時間里，F(xiàn)DA 僅在 2014 年批準(zhǔn)了復(fù)方多奈哌齊 + 美金剛的組合療法，再未批準(zhǔn)阿爾茨海默癥新藥上市。

“批準(zhǔn)進(jìn)程緩慢”這一現(xiàn)狀并非僅受到單一因素影響，致病機(jī)理不明、藥物作用優(yōu)勢不明顯以及用藥后產(chǎn)生的副作用讓阿爾茲海默癥藥物獲批走進(jìn)了一條入口逐漸緊縮的道路。以曾經(jīng)獲批的藥物 “他克林” 為例，“他克林”是第一個也是最有效的 AChE 抑制劑，但是由于其很強(qiáng)的肝毒性，會產(chǎn)生明確的急性肝損傷，最終因不良反應(yīng)過大，風(fēng)險大于獲益而退市。

多重矛盾的疊加讓傳統(tǒng)治療方案的價值趨向模糊，外界對新方案的渴望呼之欲出。

新思路能帶來新希望嗎？

與上述兩種治療方案不同，上文的 Athira 選擇從再生醫(yī)學(xué)的角度去攻克阿爾茲海默癥。

Athira 成立于 2011 年，NDX-1017 是其主打候選治療藥物，目前正處于后期開發(fā)階段。該藥物可以阻止或逆轉(zhuǎn)引起阿爾茨海默氏病（AD）、帕金森氏癥（PD)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS) 病等其他疾病引起神經(jīng)損傷。

創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)為由來自華盛頓州立大學(xué)分子藥理學(xué)專業(yè)博士 Leen Kawas（莉恩 · 卡瓦斯）及研究人員約瑟夫 · 哈?。↗oseph Harding）、杰伊 · 賴特（Jay Wright）?？ㄍ咚菇衲昴瓿踉硎荆骸斑@項(xiàng)技術(shù)的潛力巨大?！?/p>

NDX-1017 能靶向肝細(xì)胞生長因子（HGF）與其受體 MET，促進(jìn)神經(jīng)元的增殖和生存，解決神經(jīng)退行性病變過程的潛在機(jī)制，從而改善大腦神經(jīng)細(xì)胞之間的連接。

圖丨 Athira 管道介紹（來源：Athira 官網(wǎng)）

肝細(xì)胞生長因子（HGF）最早在 1984 年被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，目前普遍認(rèn)為 HGF 是一種多效型細(xì)胞因子，在促進(jìn)有絲分裂、細(xì)胞移動、血管生成、造血、抗凋亡、抗纖維化、修復(fù)組織損傷和抑制腫瘤細(xì)胞生長等方面發(fā)揮著自己的生物學(xué)功能。目前在癌癥致病機(jī)理的研究中，已有多種研究成果揭示了 HGF 信號通路對腫瘤轉(zhuǎn)移、生長所帶來的影響，尤其是在卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌的研究上。

此前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn) HGF 在肝臟、腎臟、甲狀腺、胰腺及小腸內(nèi)有較高的表達(dá)水平。隨著研究的深入后發(fā)現(xiàn)，大腦內(nèi)同樣存在 HGF 地表達(dá)，調(diào)控并影響著神經(jīng)元的功能發(fā)揮。

圖丨 HGF 的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能（來源：The discovery of Hepatocyte Growth Factor (HGF) and its significance for cell biology, life sciences and clinical medicine）

依托這一原理，NDX-1017 主要通過增強(qiáng)肝細(xì)胞生長因子（HGF）及其受體 MET 的活性，使它們在正常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)并扮演各自的功能角色，從而影響神經(jīng)變性和腦組織再生。與大多數(shù)已批準(zhǔn)或正在開發(fā)的藥物不同，NDX-1017 具有再生的潛力，可以減緩、中止或潛在逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默氏并對患者的影響。雖然該化合物顯示出對多種神經(jīng)退行性疾?。òㄅ两鹕喜。┑闹斡δ?，但 Athira 最初關(guān)注的是阿爾茨海默氏病。

2019 年 12 月，Athira 曾發(fā)表了臨床試驗(yàn)的陽性初步結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示在 Ib 期臨床試驗(yàn)中，NDX-1017 也展示積極的療效特征：所有治療人群中均顯示出劑量依賴性和一致的腦活動變化。

進(jìn)展面前，急需資金投入以支撐后續(xù)的階段性研究。為了方便募資，Athira 開啟了自己 IPO 計劃。

在本次 IPO 文書中，Athira 報告稱，2019 年公司凈虧損 520 萬美元；2020 年前六個月凈虧損越 380 萬美元。對此該公司在文件中指出：“我們沒有任何獲準(zhǔn)用于商業(yè)銷售的產(chǎn)品，而且自成立以來我們沒有產(chǎn)生任何與我們產(chǎn)品相關(guān)的收入。” 這反映了生物技術(shù)公司所面臨的常見“關(guān)卡”——在將產(chǎn)品推向市場之前，這些公司通常需要在數(shù)年時間內(nèi)投入大量的研發(fā)資金。

這也是為什么 Athira 僅在完成 B 輪融資不到兩個月就如此急切的想要借助 IPO 輸血。

盡管在阿爾茨海默病的治療上，多家大型跨國藥企紛紛在后期臨床試驗(yàn)中遭遇失利，其中最突出的 “失敗” 來自 Biogen，外界對其在研藥物的有效性產(chǎn)生了質(zhì)疑。（詳情請閱讀《百年沉浮折戟再戰(zhàn)，抗阿爾茨海默病之路的下一個里程碑在哪？| 縱橫梳理》）但資本對神經(jīng)退行性疾病藥物這個領(lǐng)域的關(guān)注熱情并沒有“降溫”。今年以來，多家相關(guān)公司完成了不同輪次的融資，美國生命科學(xué)公司 Annovis Bio（股票代碼：ANVS）更是完成了 IPO。

太陽底下沒有魔法，無人能夠預(yù)言人類何時才能徹底攻克阿爾茲海默癥。患病的老人仍在等待，但值得期待的是，生命科學(xué)企業(yè)的研發(fā)腳步正朝著他們所期待方向追趕。

來源：麻省理工科技評論