2020年8月31日，國際學(xué)術(shù)權(quán)威刊物Cell出版集團(tuán)旗下子刊、國際頂級分子生物學(xué)期刊《Molecular Cell》（IF=15.584）在線發(fā)表了上海市同濟(jì)醫(yī)院/同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科吳登龍教授課題組與美國梅奧醫(yī)學(xué)中心（Mayo Clinic）黃浩杰教授研究團(tuán)隊合作開展的關(guān)于前列腺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方面的研究論文—“DNA damage promotes TMPRSS2-ERGoncoprotein destruction and prostate cancer suppression via signaling converged by GSK3β and WEE1”。上海市同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科住培醫(yī)師洪哲博士為論文第一作者。吳登龍教授、黃浩杰教授為論文共同通訊作者。

前列腺癌是目前全世界男性第二大癌癥相關(guān)致死性疾病。近年來我國前列腺癌的發(fā)病率呈顯著增長趨勢，嚴(yán)重威脅老年男性生命健康。TMPRSS2-ERG基因融合現(xiàn)象在前列腺癌中十分常見，其在歐美人群中發(fā)生率高達(dá)50%，在亞洲人群中也占據(jù)約四分之一。TMPRSS2-ERG基因融合導(dǎo)致ERG致癌蛋白異常高表達(dá)，ERG致癌蛋白作為惡性促癌轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)一步激活下游一系列致癌基因及其表達(dá)的致癌蛋白，從而促進(jìn)前列腺癌發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移。因此靶向ERG致癌蛋白對前列腺癌治療至關(guān)重要，然而迄今仍未見切實(shí)有效的治療方法。

針對ERG致癌蛋白，該研究研究首次發(fā)現(xiàn)DNA損傷療法（放射治療與化學(xué)治療）可以破壞前列腺癌中ERG致癌蛋白穩(wěn)定性，并且該破壞作用與著名抑癌基因PTEN功能相關(guān)。在PTEN功能完整時，DNA損傷作為激活開關(guān)，通過激活DNA損傷應(yīng)答通路下游WEE1激酶與GSK3β激酶一同開啟對ERG致癌蛋白的磷酸化過程，從而誘發(fā)ERG致癌蛋白降解。在PTEN功能缺失而導(dǎo)致GSK3β失活時，通過聯(lián)合使用GSK3β上游激酶AKT抑制劑與DNA損傷療法可以逆轉(zhuǎn)ERG致癌蛋白的降解抵抗現(xiàn)象，從而恢復(fù)高表達(dá)ERG致癌蛋白的前列腺癌細(xì)胞對DNA損傷療法的敏感性。該研究同時還發(fā)現(xiàn)，ERG致癌蛋白的降解失調(diào)是造成前列腺癌對放化療抵抗及不敏感的重要原因之一。

該項研究針對前列腺癌中最大的亞群TMPRSS2-ERG基因融合陽性前列腺癌，深入揭示了DNA損傷療法與PTEN功能狀況對ERG致癌蛋白降解的分子機(jī)制，有望為發(fā)展靶向ERG致癌蛋白治療前列腺癌提供精準(zhǔn)化策略。

從臨床中遇到的實(shí)際問題出發(fā)，針對治療的難點(diǎn)熱點(diǎn)，探索開發(fā)新的治療方法及策略，為瓶頸期癌癥治療打開新的大門是該研究團(tuán)隊的宗旨。該研究成果完美地演繹了從臨床出發(fā)，到基礎(chǔ)理論研究，再回到臨床治療的完整閉環(huán)研究路徑。

該研究文章第一作者為上海市同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科住培醫(yī)師洪哲博士（2014.9-2019.7同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科學(xué)碩博連讀生，2017.9-2019.10國家留學(xué)基金委公派美國梅奧醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合培養(yǎng)博士生）。

吳登龍教授為上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人，長期從事泌尿系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)與臨床研究，主持科技部重大專項課題、國家自然科學(xué)基金面上項目、上海市啟明星等多項課題，前列腺癌為學(xué)科的核心科研方向。近年來吳登龍教授課題組已發(fā)表包括Mol Cell, Clin Cancer Res, Cell Death Dis.等在內(nèi)多篇高水平研究論文。同時，學(xué)科已于2009年建立了臨床標(biāo)本庫，通過實(shí)施前列腺癌根治性切除術(shù)積累了豐富的前列腺癌及相關(guān)臨床標(biāo)本和數(shù)據(jù)，為研究的順利開展奠定了基礎(chǔ)。

來源：同濟(jì)大學(xué)