解決了兩大異種器官移植難題之后，「豬 3.0」誕生了。人體移植器官嚴(yán)重短缺，那么是不是可以將動(dòng)物器官移植到人體？

據(jù)說，早在 300 多年前，一位名為 Job Janszoon van Meekeren 的阿姆斯特丹外科醫(yī)生在修補(bǔ)一名士兵的頭骨時(shí)，就使用了一塊狗骨頭。這之后，科學(xué)家們也在兔子、黑猩猩、豬、老鼠身上做過嘗試。

2017 年，被譽(yù)為是「基因剪刀手」的哈佛大學(xué)和美國(guó) eGenesis 公司異種器官移植課題帶頭人楊璐菡領(lǐng)銜其團(tuán)隊(duì)，克隆出世界首批 PERV 活性滅活豬。當(dāng)時(shí)，其研究成果登上 Science 封面。?

楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)最新研究：有望用于臨床異種器官移植的“豬3.0”誕生-肽度TIMEDOO

時(shí)隔 3 年，楊璐菡再次領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)，將 CRISPR-Cas9 和轉(zhuǎn)座子技術(shù)相結(jié)合，做出了有望用于臨床的異種器官移植的雛形，實(shí)現(xiàn)了異種器官移植的又一重大突破。

器官移植的概念大家已經(jīng)不陌生了，但何謂「異種器官移植」？

其實(shí)，異種器官移植是指向人體移植非人類器官，這種技術(shù)目的在于緩解人體移植器官的短缺問題。

由于部分豬體內(nèi)器官的大小、功能與人類相似，因此科學(xué)家們將關(guān)注點(diǎn)放在豬器官上面，但潛在的挑戰(zhàn)有以下兩個(gè)。

一方面，豬基因組中攜帶有豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（Porcine Endogenous Retroviruses，PERV），這些病毒可能會(huì)傳播給人類，并可能造成破壞性后果。

如下圖所示，楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)對(duì)感染 PERV 的細(xì)胞 i-HEK293T-GFP 的種群和克隆中的 PERV 拷貝數(shù)進(jìn)行為期長(zhǎng)達(dá) 4 個(gè)多月的觀察后，發(fā)現(xiàn) PERV 拷貝數(shù)會(huì)隨時(shí)間增加。?

楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)最新研究：有望用于臨床異種器官移植的“豬3.0”誕生-肽度TIMEDOO

如下圖所示，楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)甚至檢測(cè)到，即便是沒有與豬細(xì)胞的接觸史，HEK293T 細(xì)胞中也有 PERV 元素的存在。

楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)最新研究：有望用于臨床異種器官移植的“豬3.0”誕生-肽度TIMEDOO

如果說第一張圖證明了“豬傳人”的可能性，那么第二張圖就意味著這種病毒還可以“人傳人”。

另一方面，豬移植器官與人體之間會(huì)出現(xiàn)免疫和生理分子不相容的情況。

也就是說，要想推進(jìn)異種器官移植技術(shù)的發(fā)展，最起碼要解決這兩大難題。

2017 年 9 月 22 日，楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)的論文發(fā)表于 Science，宣布解決了第一項(xiàng)難題——豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）跨物種傳播。

楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)最新研究：有望用于臨床異種器官移植的“豬3.0”誕生-肽度TIMEDOO

具體來講，團(tuán)隊(duì)使用 CRISPR-Cas9 技術(shù)，滅活了豬原代細(xì)胞系中的所有 PERV 病毒，又通過體細(xì)胞核轉(zhuǎn)移培育出了世界首批 PERV 活性滅活豬，也就是「豬 1.0」。

下圖 A 部分為出生兩天后的 PERV 滅活小豬的照片。

B 部分展示了在基因組 DNA 水平上 PERV 的失活。團(tuán)隊(duì)對(duì)不同年齡（最大 100 天）的 PERV 滅活豬進(jìn)行了基因分型，所有接受檢查的豬均表現(xiàn)出約 100％ 的 PERV 滅活率。

C 部分展示的是，在 mRNA 水平，所有豬均表現(xiàn)出約 100％ 的 PERV 根除率。

楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)最新研究：有望用于臨床異種器官移植的“豬3.0”誕生-肽度TIMEDOO

正如楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)所說：

「豬 1.0」不僅有利于提升對(duì) PERV 的認(rèn)識(shí)，也為豬到人的異種移植提供了更為安全的器官和組織來源。

2018 年 10 月的一次研討會(huì)上，楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)的「豬 2.0」重磅公布，此次該團(tuán)隊(duì)解決了第二項(xiàng)難題——器官移植免疫排斥問題。

楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)利用 CRISPR，首先敲除了部分免疫反應(yīng)的基因，再插入抗免疫反應(yīng)基因，并對(duì)部分調(diào)節(jié)凝血反應(yīng)的基因進(jìn)行編輯，從而解決了免疫排除問題。

當(dāng)時(shí)，該團(tuán)隊(duì)表示希望將免疫反應(yīng)進(jìn)一步減小，最終實(shí)現(xiàn)免疫反應(yīng)的完全消除。

解決了兩大難題之后，「豬 3.0」也誕生了。

2020 年 9 月 21 日，楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)題為 Extensive germline genome engineering in pigs（大規(guī)模的豬種系基因組工程）的研究成果發(fā)表于《自然》子刊《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》。

楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)最新研究：有望用于臨床異種器官移植的“豬3.0”誕生-肽度TIMEDOO

在這一論文正式發(fā)布之前（2019 年 12 月），該團(tuán)隊(duì)曾在預(yù)印本網(wǎng)站 bioRxiv 發(fā)布了未經(jīng)同行審議的版本，提前展示了兩只 5 天大的豬 3.0 的照片。

這一次，團(tuán)隊(duì)是將 CRISPR-Cas9 和轉(zhuǎn)座子（transposon）技術(shù)結(jié)合，證明所有 PERV 失活小豬都可通過基因工程來消除 3 種異種抗原、表達(dá) 9 種人類轉(zhuǎn)基因，從而增強(qiáng)豬器官和人類受體之間的免疫相容性、凝血相容性。

團(tuán)隊(duì)表示，他們所編輯的 13 個(gè)基因和 42 個(gè)等位基因在 豬 3.0 的生理、生育和種系遺傳上均表現(xiàn)正常。通過體外試驗(yàn)，來自豬 3.0 的細(xì)胞對(duì)人類體液排斥反應(yīng)、細(xì)胞介導(dǎo)的損傷和與凝血失調(diào)相關(guān)的發(fā)病機(jī)制具有抗性。

因此團(tuán)隊(duì)認(rèn)為：

為提高豬與人免疫系統(tǒng)相容性而進(jìn)行的大規(guī)模豬基因組工程，最終使實(shí)現(xiàn)安全有效的豬異種移植成為可能。

楊璐菡的經(jīng)歷，可以說是非常亮眼。

楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)最新研究：有望用于臨床異種器官移植的“豬3.0”誕生-肽度TIMEDOO

2004 年，楊璐菡參加國(guó)際生物學(xué)奧林匹克競(jìng)賽，榮獲金獎(jiǎng)，從而被保送至北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院。

2008 年，獲得了北京大學(xué)生物學(xué)和心理學(xué)雙學(xué)士學(xué)位的楊璐菡，在讀博期間師從“合成生物學(xué)之父”、哈佛醫(yī)學(xué)院基因組研究中心主任、著名遺傳學(xué)家 George Church，并獲得哈佛大學(xué)生物和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。

2014 年，楊璐菡入選福布斯“30 歲以下 30 個(gè)科學(xué)醫(yī)療領(lǐng)域領(lǐng)軍人物”。

2015 年，楊璐菡和 George Church 共同創(chuàng)辦了名為 eGenesis 的生物技術(shù)公司，致力于推動(dòng)異種器官移植臨床應(yīng)用，她也是 eGenesis 的首席科學(xué)執(zhí)行員。

2017 年，楊璐菡和老師 George Church 又共同創(chuàng)立了杭州啟函生物科技有限公司，希望解決人體移植器官嚴(yán)重短缺的問題。

同年，楊璐菡入選世界經(jīng)濟(jì)論壇（World Economic Forum）評(píng)出的 2017 年度“全球青年領(lǐng)袖”。值得一提的是，2017 年度該榜單上的中國(guó)名字只有兩個(gè)，一是楊璐菡，另一個(gè)則是騰訊公司總裁劉熾平。

楊璐菡曾表示：

每一天，我們都在推進(jìn)科技的極限。我們希望盡快讓醫(yī)學(xué)界了解到異種移植的可行性。

期待楊璐菡?qǐng)F(tuán)隊(duì)未來在該領(lǐng)域的更多突破。

引用來源：

作者 | 付靜

來源：雷鋒網(wǎng)