N6-甲基腺嘌呤（m⁶A）是真核生物RNA上較為常見的一類轉(zhuǎn)錄后表觀修飾，其建立、擦除和識別分別受到m⁶A甲基轉(zhuǎn)移酶（writer）、去甲基化酶（eraser）以及結(jié)合蛋白（reader）的動態(tài)調(diào)控。已有研究表明，m⁶A作為基因表達(dá)調(diào)控中的重要節(jié)點(diǎn)，通過調(diào)節(jié)靶RNA的出核、穩(wěn)定性、選擇性剪接和翻譯過程，參與調(diào)控諸多生物學(xué)事件，而關(guān)于m⁶A在衰老特別是在人干細(xì)胞衰老過程中的研究卻鮮有報道。因此，m⁶A在人干細(xì)胞衰老過程中的動態(tài)變化規(guī)律、調(diào)控作用及關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子均需進(jìn)一步闡明。

近日，中國科學(xué)院動物研究所研究員曲靜研究組、中科院北京基因組研究所研究員慈維敏研究組和張維綺研究組以及動物所研究員劉光慧研究組合作，在Nucleic Acids Research在線發(fā)表題為METTL3 counteracts premature aging via m⁶A-dependent stabilization of MIS12 mRNA的研究論文。該研究以兒童早衰癥和成年早衰癥的人間充質(zhì)干細(xì)胞為模型，探究RNA甲基化修飾m⁶A及其核心甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在人干細(xì)胞衰老過程中的變化規(guī)律，揭示細(xì)胞周期因子MIS12作為METTL3/m⁶A的下游效應(yīng)因子調(diào)控干細(xì)胞衰老的新型作用機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，m⁶A的修飾水平及其核心甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3的表達(dá)在人類早衰癥間充質(zhì)干細(xì)胞中均顯著下調(diào)，暗示m⁶A修飾可能參與調(diào)控人干細(xì)胞的衰老。同時，METTL3的敲除導(dǎo)致m⁶A整體水平的丟失并加速人間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老，而過表達(dá)METTL3則可延緩干細(xì)胞的衰老，證實(shí)METTL3/m⁶A在調(diào)控人間充質(zhì)干細(xì)胞衰老中的新作用。為揭示METTL3/m⁶A調(diào)控細(xì)胞衰老的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊進(jìn)行RNA甲基化測序（MeRIP-seq）分析，結(jié)合分子實(shí)驗的驗證，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期調(diào)控因子MIS12在早衰癥干細(xì)胞以及METTL3缺失的干細(xì)胞中的m⁶A修飾水平、基因表達(dá)和RNA穩(wěn)定性均顯著下調(diào)；m⁶A結(jié)合蛋白IGF2BP2可以結(jié)合及穩(wěn)定帶有m⁶A修飾的MIS12 mRNA，敲除MIS12或敲低IGF2BP2均會加速人間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老。

該研究揭示RNA m⁶A修飾及其核心甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在人干細(xì)胞衰老過程中的變化規(guī)律、調(diào)控作用和關(guān)鍵分子靶標(biāo)，從表觀轉(zhuǎn)錄組的角度揭示人類早衰癥干細(xì)胞加速衰老的分子調(diào)控機(jī)制，拓展對METTL3/m⁶A新型生物學(xué)功能的認(rèn)識，加深對衰老的表觀遺傳調(diào)控機(jī)理的理解。此外，該研究提示通過操縱m⁶A及其催化酶實(shí)現(xiàn)干預(yù)衰老的可能性，為延緩人類衰老、防治衰老相關(guān)疾病提供新的治療思路和潛在靶標(biāo)。

相關(guān)研究成果由動物所、北京基因組所、中科院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、國家生物信息中心等合作完成。曲靜、慈維敏、張維綺以及劉光慧為論文的共同通訊作者，動物所博士研究生武澤明、北京基因組所助理研究員史悅以及博士研究生路明明為論文并列第一作者。研究工作得到北京基因組所研究員楊運(yùn)桂、任捷以及動物所研究員宋默識、副研究員王思的支持，并獲得科技部、國家自然科學(xué)基金委和中科院等的資助。

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METTL3/m⁶A通過維持IGF2BP2介導(dǎo)的MIS12 mRNA穩(wěn)定性延緩人干細(xì)胞衰老