近期，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科連續(xù)獲得三項(xiàng)研究突破：繪制最大規(guī)模的中國(guó)人群乳腺癌基因突變圖譜，探索國(guó)人乳腺癌精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)并在臨床上成功應(yīng)用；在有“最難治”乳腺癌之稱的三陰性乳腺癌研究領(lǐng)域，繼續(xù)完善“復(fù)旦分型”研究體系，首次提出基于代謝特征的治療策略；鑒定中國(guó)患者特異的胚系基因變異，證實(shí)國(guó)人三陰性乳腺癌特異性治療靶點(diǎn)的存在。近日，系列研究先后在國(guó)際權(quán)威期刊《細(xì)胞·代謝》《自然·通訊》和美國(guó)《國(guó)家癌癥研究所雜志》發(fā)表。

繪制最大規(guī)模的中國(guó)人群乳腺癌基因突變圖譜：填補(bǔ)國(guó)人乳腺癌精準(zhǔn)診療“空白”

作為我國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，乳腺癌堪稱‘紅顏殺手’。在上海等大城市中，乳腺癌已經(jīng)連續(xù)20余年位居女性惡性腫瘤前列。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科/精準(zhǔn)腫瘤中心主任邵志敏教授表示，“相比于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，國(guó)人乳腺癌的5年生存率仍然有不小差距。導(dǎo)致這一差異的主要原因之一在于國(guó)人乳腺癌發(fā)病特征較為特殊。例如國(guó)人乳腺癌患者發(fā)病年齡有45-55歲、70-74歲兩個(gè)高峰，且多數(shù)患者發(fā)生在絕經(jīng)前。這些差異提示我們需要探索更適合國(guó)人乳腺癌的精準(zhǔn)方案”。

基因突變圖譜是乳腺癌精準(zhǔn)治療最基礎(chǔ) “參考索引”。邵志敏教授團(tuán)隊(duì)提出設(shè)想，能否從基因?qū)用娣治觯沂緡?guó)人乳腺癌的獨(dú)有特征，為探索適合國(guó)人的乳腺癌精準(zhǔn)診療方案提供參考？然而，既往我國(guó)乳腺癌治療所參考的圖譜均為西方國(guó)家數(shù)據(jù)，國(guó)人大人群乳腺癌基因突變圖譜尚處于“空白”。

為突破這一“瓶頸”，基于前期研究基礎(chǔ)，邵志敏教授領(lǐng)導(dǎo)的乳腺外科及精準(zhǔn)中心團(tuán)隊(duì)篩選了484個(gè)與乳腺癌個(gè)性化治療方案高度相關(guān)的基因，幾乎覆蓋所有國(guó)內(nèi)外已經(jīng)公布過(guò)的乳腺癌突變基因，形成了乳腺癌多基因精準(zhǔn)檢測(cè)“目錄”。

2018年4月至2019年4月期間，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)多基因精準(zhǔn)檢測(cè)“目錄”，收集了1134例配對(duì)的乳腺癌標(biāo)本和外周血標(biāo)本，并統(tǒng)計(jì)所有乳腺癌患者的基本臨床病理信息，全面分析乳腺癌隊(duì)列的基因組數(shù)據(jù)，繪制出國(guó)內(nèi)首個(gè)千人乳腺癌基因變異圖譜。這也是目前最大規(guī)模的單中心中國(guó)人群乳腺癌基因突變圖譜。圖譜展示了國(guó)人群乳腺癌中最常見(jiàn)的突變基因和突變頻率，突變率在5%以上的依次為：TP53（53%），PIK3CA（32%），NF1（10%），GATA3（9%），KMT2C（9%），ARID1A（7%），KMT2D（7%），NOTCH1（5%），APC（5%）。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，跟國(guó)外乳腺癌人群的突變數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行對(duì)比，中外乳腺癌突變譜之間的差異主要集中在HR陽(yáng)性/HER2陰性型，而在HR陽(yáng)性/HER2陽(yáng)性型，HR陰性/HER2陽(yáng)性型和三陰性型中，并無(wú)明顯差異。

該項(xiàng)成果于11日在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》發(fā)表。邵志敏教授表示，這也是首次系統(tǒng)性揭示了中國(guó)人群乳腺癌的基因突變特征，不同突變基因和突變頻率數(shù)據(jù)的掌握，為全面探索中國(guó)人群乳腺癌精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)并在臨床上成功應(yīng)用提供了良好基礎(chǔ)，有效填補(bǔ)了國(guó)人乳腺癌基因圖譜的“空白”。

首提基于“代謝特征”的治療策略：完善“復(fù)旦分型”體系，揭示“最難治”乳腺癌新靶點(diǎn)

三陰性乳腺癌作為乳腺癌的其中一種亞型，約占總體乳腺癌人群的15%，其雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長(zhǎng)因子受體2表達(dá)均為陰性。由于惡性程度高，容易出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大，預(yù)后較差，且既往缺乏有效的專項(xiàng)治療策略，素有“最難治”乳腺癌之稱。

2019年，邵志敏教授領(lǐng)銜的專家團(tuán)隊(duì)，繪制出全球最大的三陰性乳腺癌隊(duì)列多組學(xué)圖譜。根據(jù)三陰性乳腺癌不同基因特征，在國(guó)際上首次提出‘復(fù)旦分型’標(biāo)準(zhǔn)，將三陰性乳腺癌分為了4個(gè)不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質(zhì)型，結(jié)合進(jìn)一步的基因檢測(cè)，為三陰性乳腺癌的有效治療提供了精準(zhǔn)方案。

在該項(xiàng)研究的基礎(chǔ)上，邵志敏教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)名為“FUTURE（未來(lái)）”的“傘形”臨床研究，通過(guò)“復(fù)旦分型”的精準(zhǔn)分類，為患者“有的放矢”地選用合適的治療方案，大大提高了難治性三陰性患者的療效，進(jìn)一步證明了該分型的有效性。

研究團(tuán)隊(duì)在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)，分類為“腔面雄激素受體型”的三陰性乳腺癌比預(yù)計(jì)中的惡性程度更高，進(jìn)展也更快，且對(duì)抗雄激素受體的治療不敏感。而分類為“基底樣免疫抑制型”和“間質(zhì)性”的三陰性乳腺癌也有較多患者對(duì)目前的治療策略不敏感。對(duì)這部分患者可否更深入地分析，對(duì)“復(fù)旦分型”進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化？

既往研究表明，腫瘤細(xì)胞的代謝特征與正常細(xì)胞明顯不同，其需要更多營(yíng)養(yǎng)和能量來(lái)維持快速代謝增殖。不同種類的腫瘤，或是同一種腫瘤的不同亞型，其代謝特征存在著明顯的差異。基于三陰性乳腺癌是一種混合類型的乳腺癌亞型，邵志敏教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步思考，可否從腫瘤代謝的角度進(jìn)行研究，或?qū)⒂欣诎l(fā)現(xiàn)更多三陰性乳腺癌病人的特異靶點(diǎn)，進(jìn)而優(yōu)化針對(duì)三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療策略。

研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)前期繪制的三陰性乳腺癌多組學(xué)圖譜，從代謝通路的角度進(jìn)行切入，通過(guò)大量數(shù)據(jù)的比對(duì)分析，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌的代謝特征在不同樣本中的確存在著較大差異。多種生物信息學(xué)算法計(jì)算的結(jié)果提示，三陰性乳腺癌患者內(nèi)部存在三種不同代謝通路特征的亞型。研究團(tuán)隊(duì)還根據(jù)三陰性乳腺癌的特異性代謝特征，利用細(xì)胞系、類器官、小鼠移植瘤等多種研究模型，探索了不同分型對(duì)于特定代謝抑制劑的敏感性差異。

研究結(jié)果表明，不同亞型的三陰性乳腺癌對(duì)不同類型的治療方案敏感性不同。例如，相較于其他亞型，脂質(zhì)合成型三陰性乳腺癌對(duì)于脂肪酸合成酶抑制劑相對(duì)敏感；而糖酵解型三陰性乳腺癌則對(duì)于糖酵解通路抑制劑相對(duì)敏感；除此以外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，在抑制了糖酵解型三陰性乳腺癌的乳酸脫氫酶活性之后，這一類三陰性乳腺癌可以對(duì)免疫治療產(chǎn)生一定的敏感性。

國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞·代謝》在11月12日凌晨刊發(fā)了這項(xiàng)成果。邵志敏教授表示，這項(xiàng)研究是國(guó)際上首次基于多維組學(xué)大數(shù)據(jù)、系統(tǒng)性地對(duì)三陰性乳腺癌的代謝特征進(jìn)行的分析，從初步提出 “復(fù)旦四分型”，到臨床實(shí)踐探索，并總結(jié)既往經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)新性的從代謝角度進(jìn)一步定義和優(yōu)化前述分型，揭示了三陰性乳腺癌的全新靶點(diǎn)，為三陰性乳腺癌患者盡早獲得精準(zhǔn)且有效治療方案帶來(lái)新希望。

鎖定中國(guó)三陰性乳腺癌遺傳“特有”基因：“撥開(kāi)”三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療“迷霧”

胚系基因變異是發(fā)生在遺傳細(xì)胞中的基因變異，目前已發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因的致病性胚系變異與乳腺癌的“遺傳”息息相關(guān)。這些胚系基因變異不僅影響著患者的遺傳傾向與發(fā)病、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，還可能直接影響腫瘤對(duì)鉑類以及PARP抑制劑的敏感性。除大名鼎鼎的BRCA1，BRCA2基因變異以外，其他乳腺癌中重要的胚系基因變異正逐漸浮出水面，進(jìn)一步解析這些胚系變異的分布規(guī)律及臨床和生物學(xué)意義，有助于發(fā)現(xiàn)適合乳腺癌精準(zhǔn)治療的“靶標(biāo)”。

在所有乳腺癌中，三陰性乳腺癌胚系基因變異譜有所不同，并且存在種族差異。但遺憾的是，中國(guó)三陰性乳腺癌患者胚系基因變異及其臨床意義尚不明確，這也導(dǎo)致三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療“迷霧重重”。

國(guó)際著名期刊美國(guó)《國(guó)家癌癥研究中心雜志》近日刊登了邵志敏教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所完成的一項(xiàng)成果。該項(xiàng)研究利用復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院325例三陰性乳腺癌患者全部基因測(cè)序數(shù)據(jù)，進(jìn)一步研究中國(guó)三陰性乳腺癌患者胚系基因變異的分子特征及其臨床意義，有望使三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療“云開(kāi)霧散”。

研究發(fā)現(xiàn)，16%的三陰性乳腺癌患者存在至少一種致病或可能致病的胚系變異；54.1%的胚系變異可見(jiàn)體細(xì)胞等位基因特異失衡；與高加索人或非洲裔美國(guó)人患者相比，中國(guó)乳腺癌患者RAD51D胚系變異比例較高。中國(guó)患者“特有”的RAD51D胚系變異會(huì)引起RAD51D蛋白較不穩(wěn)定，進(jìn)而導(dǎo)致同源重組修復(fù)缺陷。臨床實(shí)踐證實(shí)，存在這部分患者的腫瘤對(duì)藥物PARP抑制劑較敏感。

“特殊的基因特征表明中國(guó)三陰性乳腺癌患者具有獨(dú)特的胚系變異譜，并且會(huì)顯著影響腫瘤的臨床特征和分子特征，” 邵志敏教授表示，“綜合胚系與體細(xì)胞分析，有助于確定最可能受胚系變異影響的三陰性乳腺癌患者，以利于更精準(zhǔn)地進(jìn)行臨床干預(yù)。該組中國(guó)患者RAD51D胚系變異比例較高，可以作為治療靶點(diǎn)，有望用于三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療?！?/p>

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院“精準(zhǔn)腫瘤中心”簡(jiǎn)介

“精準(zhǔn)腫瘤中心”由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院聯(lián)合國(guó)家人類基因組南方研究中心 （簡(jiǎn)稱南方中心）在2018年啟動(dòng)建立。復(fù)旦腫瘤的“精準(zhǔn)腫瘤中心”是國(guó)內(nèi)一流的臨床腫瘤基因檢測(cè)中心、大規(guī)模數(shù)據(jù)集成分析中心和創(chuàng)新示范性臨床轉(zhuǎn)化平臺(tái)，提供涵蓋早期篩查、分子分型、個(gè)體化治療、療效預(yù)測(cè)及監(jiān)控等臨床與科研應(yīng)用的高水準(zhǔn)服務(wù)。

目前，精準(zhǔn)腫瘤中心基于中國(guó)人群腫瘤特征，定制化研發(fā)了針對(duì)各個(gè)癌種的十余種多基因檢測(cè)產(chǎn)品，滿足精準(zhǔn)診療、遺傳咨詢和前瞻性研究等各方面需要；系列產(chǎn)品具備優(yōu)秀的技術(shù)性能，并具有完全自主的專利知識(shí)產(chǎn)權(quán)，已支持多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)的展開(kāi)，參與的高影響力論文發(fā)表；各類產(chǎn)品具有極高的性價(jià)比，其價(jià)格優(yōu)勢(shì)能夠在最大程度上幫助腫瘤患者減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；中心具有全面的質(zhì)量管理體系，近兩年連續(xù)滿分通過(guò)國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)室間質(zhì)量評(píng)測(cè)，確保為臨床醫(yī)生和病人提供高質(zhì)量的檢測(cè)服務(wù)。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院在中國(guó)腫瘤診療領(lǐng)域居于領(lǐng)先地位，領(lǐng)導(dǎo)中國(guó)腫瘤診療的方向。復(fù)旦腫瘤的“精準(zhǔn)腫瘤中心”以高通量的基因測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)，開(kāi)展腫瘤診斷與治療、基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化等領(lǐng)域的工作，打破科研成果臨床轉(zhuǎn)化的“瓶頸”，推進(jìn)“精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)療”技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化，為人民群眾提供了更加精準(zhǔn)的腫瘤預(yù)防、診斷及治療相關(guān)的健康服務(wù)。

來(lái)源：復(fù)旦大學(xué)