葉酸受體在多種人類腫瘤細胞上高表達，而在正常細胞上低表達，利用葉酸分子識別葉酸受體，進而實現(xiàn)腫瘤藥物靶向遞送，是藥物遞送領域的研究熱點之一。過去的數(shù)十年，利用葉酸介導藥物靶向遞送研究層出不窮，并有多項成果進入臨床試驗階段，但至今無一例基于葉酸介導的靶向藥物獲批應用于臨床。

復旦大學基礎醫(yī)學院占昌友課題組聚焦于關鍵血漿蛋白對藥物體內(nèi)遞送過程的調(diào)控作用與機制，重新審視了血漿蛋白與葉酸修飾納米藥物的相互作用，及其對體內(nèi)藥物性能的調(diào)控，取得新進展。近日，相關成果以“Interrogation of Folic Acid Functionalized Nanomedicines: the Regulatory Roles of Plasma Proteins Reexamined”為題，在線發(fā)表于ACS Nano。

血液中天然IgM大量吸附在葉酸修飾的脂質(zhì)體表面，造成脂質(zhì)體的靶向功能丟失，增強了免疫原性并加速體內(nèi)清除

占昌友課題組研究發(fā)現(xiàn)，當葉酸修飾的脂質(zhì)體入血后，大量吸附天然IgM，并導致一系列預期之外的效應。一是脫靶效應。葉酸分子特異性結合天然IgM后喪失與葉酸受體的結合活性，無法有效靶向葉酸受體高表達的腫瘤細胞。二是快速清除。吸附天然IgM的脂質(zhì)體易激活補體系統(tǒng)，導致葉酸修飾的脂質(zhì)體在肝、脾等器官被快速捕獲并蓄積。三是增強免疫原性。刺激脾臟邊緣B淋巴細胞，產(chǎn)生特異性抗體，導致再次注射脂質(zhì)體時加速清除現(xiàn)象。天然IgM對葉酸修飾的聚合物納米粒也有影響，該研究揭示了天然IgM為葉酸結合蛋白，在負調(diào)控葉酸修飾的納米藥物體內(nèi)性能中發(fā)揮關鍵作用。

鑒于癌癥患者普遍存在免疫紊亂，體內(nèi)免疫球蛋白含量差異大，該研究成果也提示葉酸介導藥物靶向遞送策略的臨床應用需格外謹慎。

葉酸修飾的脂質(zhì)體與人血中天然IgM高結合，且因天然IgM含量不同導致脂質(zhì)體在人血中補體激活性能呈現(xiàn)顯著的個體差異

復旦大學基礎醫(yī)學院博士后王歡和博士生丁天皓為論文的共同第一作者，基礎醫(yī)學院藥理學系研究員占昌友為通訊作者。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c02821

來源：復旦大學