近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院健康與醫(yī)學(xué)技術(shù)研究所研究員劉青松和劉靜藥學(xué)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出一種針對(duì)慢性阻塞性肺疾病（簡(jiǎn)稱慢阻肺，COPD）的新型高選擇性PI3Kδ抑制劑IHMT-PI3Kδ-372。

慢阻肺是一種以持續(xù)氣流受限為特征的呼吸道疾病，主要表現(xiàn)為肺氣腫、氣道纖維化和慢性支氣管炎。目前，針對(duì)慢阻肺的治療主要依賴于支氣管擴(kuò)張劑，即針對(duì)平滑肌細(xì)胞的調(diào)節(jié)，可減輕慢阻肺癥狀及發(fā)作頻率，但不能預(yù)防和逆轉(zhuǎn)肺功能的逐步喪失。慢阻肺主要表現(xiàn)為復(fù)雜的呼吸道慢性炎癥，因此，針對(duì)炎癥的治療才是最直接的治療方式。多項(xiàng)研究表明，主要在白細(xì)胞中表達(dá)的脂質(zhì)激酶PI3Kδ與呼吸道炎癥密切相關(guān)，靶向PI3Kδ的藥物可能是一種潛在的減輕氣道炎癥的策略。因此，研發(fā)出安全、高效的PI3Kδ抑制劑以滿足日益增長(zhǎng)的臨床需求，具有重要意義。

該研究中，研究人員基于已上市的PI3Kδ抑制劑CAL-101和處于pre-NDA階段的PI3Kδ抑制劑TGR-1202，結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法，采用片段雜交組合策略，對(duì)與PI3Kδ疏水區(qū)域Ⅱ及親和口袋結(jié)合的片段，進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系研究；通過(guò)酶學(xué)活性檢測(cè)和選擇性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)了先導(dǎo)化合物IHMT-PI3Kδ-372。該抑制劑在蛋白和細(xì)胞層次表現(xiàn)出高活性及高選擇性，在激酶組中也顯示出較好的選擇性；該化合物對(duì)hERG鉀離子通道無(wú)明顯抑制作用，初步說(shuō)明其不會(huì)導(dǎo)致潛在的心臟毒性。IHMT-PI3Kδ-372的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)表明其適合吸入給藥。已有研究表明，對(duì)于呼吸道疾病，通過(guò)吸入給藥的方式可能減少藥物使用劑量，直達(dá)病灶，從而減少或避免藥物導(dǎo)致的系統(tǒng)性毒副作用，臨床上慢阻肺的主要治療手段也是通過(guò)吸入藥物進(jìn)行治療。

在大鼠的慢阻肺模型上，IHMT-PI3Kδ-372通過(guò)霧化吸入給藥，以劑量依賴的方式改善了大鼠的肺部功能。前期的安全性評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究及藥理學(xué)研究表明，IHMT-PI3Kδ-372可能成為治療慢阻肺的臨床前候選化合物。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry上，研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃等的支持。目前，相關(guān)研究成果已分別申請(qǐng)了中國(guó)發(fā)明專利和PCT知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，該化合物正在進(jìn)行全面的臨床前藥物評(píng)價(jià)。

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PI3Kδ抑制劑IHMT-PI3Kδ-372在大鼠慢阻肺模型上的藥效研究