北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院: 王世強(qiáng)課題組發(fā)文揭示心肌興奮收縮交感調(diào)控新原理
近日，心血管領(lǐng)域重要期刊Cardiovascular Research發(fā)表了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王世強(qiáng)課題組的新發(fā)現(xiàn)“Compartmentalized β1-adrenergic signalling synchronizes excitation–contraction coupling without modulating individual Ca2+ sparks in healthy and hypertrophied cardiomyocytes”：b1腎上腺素受體被b2信號越界阻隔于納米微區(qū)后，依然可單純通過調(diào)控細(xì)胞膜鈣通道同步興奮收縮耦聯(lián)；該同步化在心衰病理條件下有助于增強(qiáng)心臟收縮力。Cardiovascular Research將該文列為首選（Editor’s Choice），并同期配發(fā)了由瑞士生理學(xué)家Ernst Niggli教授撰寫的長篇述評（Editorial），詳細(xì)介紹了論證這一新原理的精妙實驗和嚴(yán)密思路，并由該發(fā)現(xiàn)衍生了“納米信號小體（nano-signalsome）”的新概念。
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Ernst Niggli在述評中為本文繪制的納米信號小體示意圖
交感神經(jīng)遞質(zhì)通過β受體調(diào)控心血管功能。其中β1受體通過cAMP信號產(chǎn)生廣域調(diào)控作用，既磷酸化細(xì)胞膜鈣通道以增強(qiáng)鈣內(nèi)流，又磷酸化肌質(zhì)網(wǎng)RyR2鈣釋放通道以增強(qiáng)胞內(nèi)鈣釋放，從而大幅增強(qiáng)心臟收縮力。王世強(qiáng)課題組楊華乾博士等前期發(fā)現(xiàn)，β2受體信號通過磷酸化β1受體并募集磷酸二酯酶，將β1受體介導(dǎo)的cAMP信號阻隔在膜下納米微區(qū)。這篇論文的作者周鵬、楊華乾、王禮鵬等發(fā)現(xiàn)，雖然這一越界阻隔（offside compartmentalization）效應(yīng)使β1受體只能調(diào)節(jié)細(xì)胞膜鈣內(nèi)流，不能調(diào)節(jié)肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放，但依然能夠通過加快激活鈣釋放使心肌細(xì)胞興奮收縮耦聯(lián)同步化。實驗分析和數(shù)學(xué)模擬證明，這種鈣內(nèi)流調(diào)控的同步化在鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效率高的正常心肌細(xì)胞是冗余的，并不能增強(qiáng)收縮；但在心力衰竭等病理條件下，鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效率下降導(dǎo)致鈣內(nèi)流冗余度下降，興奮收縮耦聯(lián)同步化可顯著增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮力。這一原理一直因β1受體直接增強(qiáng)肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放而被掩蓋，終于在β1受體受到越界阻隔的生理條件下被系統(tǒng)揭示。
心臟泵血能力不能滿足機(jī)體需要時，交感神經(jīng)末梢和腎上腺髓質(zhì)釋放去甲腎上腺素和腎上腺素。根據(jù)上述新發(fā)現(xiàn)的原理，去甲腎上腺素和腎上腺素通過β2受體的激活使β1受體信號局限于“納米信號小體”中，僅通過鈣內(nèi)流調(diào)控鈣釋放同步化，并根據(jù)細(xì)胞的生理和病理狀況自適應(yīng)地決定細(xì)胞收縮增強(qiáng)與否。因此，上述發(fā)現(xiàn)不僅揭示了心肌細(xì)胞興奮收縮耦聯(lián)調(diào)控的新原理，也為相關(guān)心臟疾病的診斷、治療和藥物開發(fā)提供了新依據(jù)。
