近期，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心研究員陳劍峰團隊在Frontiers in Cell and Developmental Biology上，在線發(fā)表了題為Mucin-like domain of Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1 facilitates integrin α4β7-mediated cell adhesion through electrostatic repulsion的研究論文。該研究揭示了細胞膜負電荷與黏膜地址素細胞黏附分子-1（Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1，MAdCAM-1）之間的靜電斥力調(diào)控MAdCAM-1與整合素α4β7黏附的新機制。

免疫細胞的黏附及遷移是機體免疫與宿主防御的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，免疫細胞表面的整合素、內(nèi)皮細胞表面的配體以及細胞所處微環(huán)境之間的交互作用對調(diào)控免疫細胞的黏附和遷移具有重要意義。MAdCAM-1是整合素α4β7的主要配體，在腸道和腸道相關(guān)淋巴組織，如派爾集合淋巴結(jié)（Peyer’s patches，PPs）和腸系膜淋巴結(jié)（mesenteric lymph nodes，MLNs）等腸內(nèi)皮細胞中特異性表達。通過與MAdCAM-1發(fā)生黏附，整合素α4β7在活化前后可以分別介導免疫細胞在血管內(nèi)皮表面的滾動和穩(wěn)定黏附，調(diào)控免疫細胞募集到腸道，與腸道免疫密切相關(guān)。細胞膜富含大量負電荷，其主要來源為磷脂和細胞膜蛋白胞外結(jié)構(gòu)域的糖基化修飾。MAdCAM-1的Mucin-like結(jié)構(gòu)域是一個高糖基化結(jié)構(gòu)域，帶有大量負電，但學界尚不清楚該結(jié)構(gòu)域是否參與調(diào)控整合素α4β7介導的免疫細胞黏附。

該研究發(fā)現(xiàn)，MAdCAM-1的Mucin-like結(jié)構(gòu)域可通過與細胞膜負電荷的靜電斥力維持其伸展方向，進而調(diào)控其與整合素α4β7的黏附作用。研究人員采用結(jié)構(gòu)多變的高酸性線狀多糖硫酸肝素（heparan sulfate，HS），以模擬細胞膜的負電荷環(huán)境，體外檢測穩(wěn)定表達整合素α4β7的293T（293T-α4β7）細胞在固定化的MAdCAM-1上的黏附行為。結(jié)果表明，HS顯著增加了整合素α4β7介導的黏附細胞數(shù)目，提高了滾動細胞的比例和細胞滾動速度。當MAdCAM-1缺失Mucin-like結(jié)構(gòu)域后，HS對整合素α4β7介導的細胞黏附的促進作用也隨之消失。如果用唾液酸酶處理表達MAdCAM-1的CHO-K1細胞（CHO-K1-MAdCAM-1），去除細胞表面糖綴合物的陰離子唾液酸，從而破壞了細胞膜微環(huán)境中的負電荷，可顯著抑制293T-α4β7細胞在CHO-K1-MAdCAM-1細胞表面的黏附和滾動。進一步分子機制研究發(fā)現(xiàn)，Mucin-like結(jié)構(gòu)域與細胞膜負電荷之間的靜電斥力導致了MAdCAM-1更加直立的空間構(gòu)象，使其以高親和性結(jié)合整合素α4β7，從而促進了免疫細胞在內(nèi)皮細胞表面的黏附進程。

該研究揭示了整合素配體MAdCAM-1通過其Mucin-like結(jié)構(gòu)域與細胞膜微環(huán)境負電荷之間的靜電斥力，調(diào)控整合素α4β7介導的細胞黏附的新機制，為精確調(diào)控免疫細胞向淋巴組織或炎癥部位的遷移提供了新思路。陳劍峰和分子細胞卓越中心副研究員林昶東為論文的共同通訊作者，高級實驗師袁萌芽和碩士研究生楊妍榮為論文的共同第一作者。研究工作得到國家自然科學基金委、科技部、中科院、國家高層次人才特殊支持計劃、中科院青年創(chuàng)新促進會、中國科協(xié)“青年人才托舉工程”和SA-SIBS優(yōu)秀人才獎勵基金的支持。

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來源：中科院