2020年12月21日，北京大學生命科學學院陸劍研究員課題組與特拉維夫大學Eli Eisenberg教授合作在iScience發(fā)表了題為“A-to-I RNA editing in honeybees shows signals of adaptation and convergent evolution”的論文。該工作以蜜蜂為研究對象，解析了蜜蜂A-to-I RNA編輯的適應性演化，以及蜜蜂和果蠅里RNA編輯的趨同適應現(xiàn)象。

由ADAR（adenosine deaminase acting on RNA）蛋白介導的腺嘌呤到次黃嘌呤（A-to-I）的RNA編輯是后生動物中廣泛存在的轉錄后修飾。由于I會被識別為G，因此A-to-I RNA編輯在不改變基因組序列的情況下，時空特異性地增加了轉錄組和蛋白組的多樣性。陸劍課題組之前的工作已經(jīng)報道了果蠅中存在大量改變氨基酸的非同義RNA編輯位點（Nonsyn），這些編輯位點呈現(xiàn)出適應性信號，受到正向自然選擇（Duanet al., 2017, PLoS Genetics），并且這些成簇分布的、具有適應性的非同義RNA編輯事件傾向于連鎖在相同mRNA分子上，也就是同時被編輯（Duanet al., 2018, Molecular Biology and Evolution）。

為了在更大的進化尺度上探究A-to-I RNA編輯是否具有適應性，該課題組以西方蜜蜂（Apis mellifera）為材料進行RNA編輯組研究。這項研究充分利用了雄蜂（drone）是單倍體這一優(yōu)勢，通過對四個雄蜂個體的基因組測序和不同組織的轉錄組測序，系統(tǒng)地鑒定出407個高可信度的A-to-I編輯位點。在407個高可信度編輯位點中，111個是改變氨基酸的非同義編輯位點（Nonsyn，改變蛋白質序列），而只有九個是同義編輯位點（Syn，不改變蛋白質序列）。編輯位點在頭里面豐度最高，包括了108個Nonsyn與八個Syn位點，這與頭中Adar基因表達量高是相符合的。與Syn位點相比，Nonsyn位點呈現(xiàn)出非常強的適應性演化信號：（1）Nonsyn在編碼區(qū)中出現(xiàn)的頻率顯著高于中性（隨機）情況下的預期值（圖1A）；（2）Nonsyn比Syn位點有更高的編輯水平（圖1B）。該現(xiàn)象與之前在果蠅中觀測到的結果非常一致（Duanet al., 2017, PLoS Genetics）。

圖1.蜜蜂RNA編輯組的適應性信號：（A）頭里面Nonsyn與Syn位點數(shù)量的比值顯著地高于中性條件下的預期值；（B）Nonsyn位點的編輯水平顯著地高于Syn位點的編輯水平

研究人員探究了西方蜜蜂和黑腹果蠅的保守編輯位點，發(fā)現(xiàn)保守的位點較少，在編碼區(qū)中只有四個Nonsyn與1個Syn位點在蜜蜂和果蠅中保守。雖然位置不保守，但很多編輯位點卻發(fā)生在相同的基因上。例如，基因Adar上有一個改變氨基酸的“自身編輯位點”，發(fā)生編輯之后會對ADAR蛋白的活性產生影響，對整體RNA編輯活性形成反饋調節(jié)。而在果蠅和蜜蜂兩個進化枝上獨立演化出了這個具有調控作用的自身編輯位點（圖2A）。結合之前報道的大黃蜂（Bombus terrestris）里的編輯位點（Porathet al., 2019, Nature Communications），題目進一步統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，在黑腹果蠅、西方蜜蜂、大黃蜂三個物種編碼區(qū)發(fā)生編輯的基因中，同源基因的交集數(shù)量顯著高于隨機抽取相同數(shù)量基因所得的同源基因數(shù)量（圖2B、2C），在兩兩物種之間或者三個物種之間都是一致的比較結果。因此，可以得出的結論是，在果蠅和蜜蜂兩個相距較遠的進化枝上，同源基因在編碼區(qū)中獨立演化出了編輯位點（圖2D）。雖然編輯位點的位置不保守，但在各自的進化枝上都展現(xiàn)出適應性信號。這種趨同演化現(xiàn)象進一步支持了RNA編輯的適應性假說。

圖2.蜜蜂和果蠅RNA編輯的趨同適應性演化：（A）在基因Adar上，果蠅和蜜蜂兩個進化枝獨立演化出改變氨基酸的自身編輯位點；（B）黑腹果蠅（Drosophila melanogaster）、西方蜜蜂（Apismellifera）、大黃蜂（Bombus terrestris）三個物種編碼區(qū)發(fā)生編輯的同源基因的數(shù)量；（C）發(fā)生編輯的同源基因數(shù)量顯著高于隨機抽取相同數(shù)量基因所得的結果；（D）在黑腹果蠅、西方蜜蜂、大黃蜂中，同源基因獨立獲得編輯位點，呈現(xiàn)出趨同演化

分子生物學家Francois Jacob于1977年提出了演化的“修補理論”(Evolution and Tinkering)，認為演化是不完美的，是一個不斷修補的過程；演化修補更有可能是通過改變基因表達實現(xiàn)；自然選擇是驅動演化修補的重要力量。這項研究工作提示，RNA編輯可能是驅動物種演化修補過程的一種重要分子機制。

陸劍、Eli Eisenberg為該論文的共同通訊作者。生命科學聯(lián)合中心（CLS）博士畢業(yè)生段元格是論文的第一作者。陸劍課題組已畢業(yè)博士生竇圣乾、以色列巴伊蘭大學Hagit Porath博士以及中國農業(yè)科學院黃家興研究員為該工作作出重要貢獻。該研究得到科技部、國家自然科學基金委（NSFC）和以色列科學基金會（ISF）的支持。

參考文獻：

[1]Y. Duan#, S. Dou#, S. Luo#, H. Zhang and J. Lu. Adaptation of A-to-I RNA editing in Drosophila. PLoS Genetics. 2017, 13: e1006648.https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006648

[2]Y. Duan#, S. Dou#, H. Zhang#, C. Wu, M. Wu and J. Lu. Linkage of A-to-I RNA editing in metazoans and the impact on genome evolution. Molecular Biology and Evolution. 2018, 35: 132-148.https://doi.org/10.1093/molbev/msx274

[3]H.Porath, E. Hazan, H. Shpigler, M. Cohen, M. Band, Y. Ben-Shahar, E. Levanon, E. Eisenberg andG. Bloch. RNA editing is abundant and correlates with task performance in a social bumblebee.Nature Communications.2019, 10.https://doi.org/10.1038/s41467-019-09543-w

來源：北京大學