阿茲海默病（AD）是最為常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其發(fā)病率隨年齡上升而迅速增加。隨著社會(huì)老齡化程度的加劇，這一疾病可能會(huì)帶來日益嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。不幸的是，AD在新藥研發(fā)領(lǐng)域是難以逾越的險(xiǎn)峰——過去的二十年里，有上百種充滿希望的新藥在臨床試驗(yàn)中敗下陣來，至今患者依舊缺乏有效的治療方案。

近日，美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）發(fā)布了一份關(guān)于AD研發(fā)現(xiàn)狀的報(bào)告，這份名為“開發(fā)阿茲海默病的藥物：挫折和經(jīng)驗(yàn)”的報(bào)告詳細(xì)介紹了關(guān)于AD藥物的歷史和現(xiàn)狀，探討了開發(fā)中的需要解決的挑戰(zhàn)，并指出雖然過去多年的結(jié)果都以失敗居多，但仍有充分的理由保持樂觀。

AD帶來的社會(huì)負(fù)擔(dān)

AD是一種在老年人中常見的神經(jīng)退行性疾病，它導(dǎo)致大腦中神經(jīng)細(xì)胞逐步受損死亡，造成患者的認(rèn)知能力和其它大腦功能下降?；颊呤紫葧?huì)出現(xiàn)記憶方面的缺陷，隨著癥狀惡化，他們逐漸喪失生活自理能力，給自身和家人都帶來沉重的壓力。AD在全世界約有2500萬患者，單在美國(guó)就有大約570萬患者，是美國(guó)排名第六的致死原因，在2010年至2015年期間，AD死亡人數(shù)增加了123％。

隨著人均壽命延長(zhǎng)，社會(huì)老齡化程度加劇，AD造成的社會(huì)負(fù)擔(dān)可能會(huì)更加嚴(yán)重：如果不盡快開發(fā)出新的藥物和療法，到2050年，美國(guó)AD患者的總數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到1380萬，AD護(hù)理的直接成本將達(dá)到1.1萬億美元！如果能盡快開發(fā)一種新藥，將AD的發(fā)病時(shí)間延遲五年，并在2025年就被批準(zhǔn)使用的話，AD護(hù)理成本可以減少大約40％。因此，報(bào)告指出：“隨著科學(xué)的進(jìn)步，醫(yī)生、立法者、患者代言人和行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者必須共同努力，確保我們?yōu)橹委熥龊脺?zhǔn)備?！?/p>

AD帶來的社會(huì)負(fù)擔(dān)（圖片來源：參考資料[1]）

目前對(duì)AD的了解

雖然世界各地的研究者在對(duì)AD進(jìn)行廣泛的研究，但AD背后的機(jī)制尚未完全闡明。迄今為止的研究顯示了AD的兩個(gè)標(biāo)志性特征：淀粉樣蛋白β（Aβ）的沉積和tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。

已知Aβ和Tau蛋白這兩種蛋白質(zhì)的功能障礙與AD發(fā)展有關(guān)。在健康大腦中，Aβ會(huì)被降解和消除，但是在AD患者的大腦中，Aβ失調(diào)可能導(dǎo)致大腦組織中的細(xì)胞外Aβ蛋白沉積。Tau蛋白也是正常人大腦中常見的蛋白，它能維持細(xì)胞的穩(wěn)定。然而在病變的大腦中，錯(cuò)誤折疊的tau蛋白會(huì)異常積聚，可能引起神經(jīng)原纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡。這些變化會(huì)導(dǎo)致大腦功能受損。

在患者出現(xiàn)疾病跡象之前數(shù)十年，Aβ就已經(jīng)在整個(gè)大腦中沉積，而tau蛋白則是在疾病后期開始蔓延，從顳葉擴(kuò)展到大腦的其他部分。但要指出的是，研究者至今仍不清楚，Aβ沉積和Tau糾纏是AD的成因還是結(jié)果。

除了這兩個(gè)標(biāo)志，研究者也發(fā)現(xiàn)AD與基因突變有關(guān)。大約不到1%的AD病例是由編碼淀粉樣蛋白前體（APP），早老素1（presenilin 1）和早老素2（presenilin 2）這三個(gè)蛋白的基因出現(xiàn)突變導(dǎo)致。21號(hào)染色體三體綜合征和其他基因突變也有可能導(dǎo)致AD。

除了遺傳因素，環(huán)境和生活方式也有可能影響AD。有研究顯示，日常鍛煉和控制慢性病（糖尿病、肥胖、高血壓等）有可能延緩認(rèn)知能力下降和失智癥（dementia）發(fā)展。

雖然AD目前尚無法治愈，但患者盡早接受正確診斷仍然很重要：一方面，患者可以被給予緩解癥狀的藥物來改善生活品質(zhì)，另一方面，確診后可以鼓勵(lì)患者進(jìn)行體力活動(dòng)，采取良好的飲食習(xí)慣和優(yōu)化其他藥物的劑量，來達(dá)到優(yōu)化患者認(rèn)知能力的效果。

有研究顯示，患者在出現(xiàn)AD癥狀二十年之前，大腦就可能展現(xiàn)出跟AD相關(guān)的變化。因此，醫(yī)學(xué)界試圖通過多種手段來診斷AD患者，以及招募臨床試驗(yàn)受試者?；趫D像的診斷技術(shù)有正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET），以及單光子發(fā)射斷層掃描（SPECT）。不基于圖像的診療手段主要是檢測(cè)和分析來自于血液、尿液、腦脊液等樣本中的生物標(biāo)記物。

開發(fā)AD藥物面對(duì)的挑戰(zhàn)

開發(fā)AD藥物對(duì)于全世界的研究者來說一直是個(gè)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。1998年至2017年間，開發(fā)AD藥物的146次嘗試都失敗了，只有4種藥物成功獲批用于該疾病，成功與失敗的比例為1:37。而那些成功藥物的效果也并不盡如人意，它們只能減輕癥狀而不能根治疾病，并且目前用于減緩AD進(jìn)展的藥物也并不特別有效。因此許多研究者認(rèn)為，不能把治療AD的希望寄托在單一的藥物上，而是應(yīng)該考慮聯(lián)合使用多種藥物。

關(guān)于AD藥物難以開發(fā)的原因，文章指出了以下幾點(diǎn)：

對(duì)AD的成因和機(jī)制尚不清楚。有許多AD藥物是靶向Aβ和tau蛋白的，但人們尚不清楚Aβ沉積和tau纏結(jié)是AD的成因還是結(jié)果，抑或是病情發(fā)展的標(biāo)志。因此，找到真正有效的靶點(diǎn)是開發(fā)藥物的重中之重。

缺乏有效的臨床前模型。對(duì)于藥物開發(fā)而言，有個(gè)合適的臨床前模型用于測(cè)試藥物，能在把藥物推進(jìn)至人體試驗(yàn)之前提供極有價(jià)值的信息。但對(duì)于AD這種影響認(rèn)知的疾病來說，目前的AD動(dòng)物模型并不完美，從中獲取的信息難以直接應(yīng)用于人類，因此限制了藥物測(cè)試和對(duì)人體療效預(yù)測(cè)的效果。

缺乏早期診斷模型。因?yàn)槿狈?jīng)過驗(yàn)證，非侵入性的生物標(biāo)記物，現(xiàn)有的診療手段難以診斷AD早期患者，只有當(dāng)AD癥狀十分嚴(yán)重時(shí)才能確診，而此時(shí)的疾病已經(jīng)進(jìn)展到難以控制和治療的程度了。并且，因?yàn)殡y以找到AD早期患者，臨床試驗(yàn)難以招募到合適的受試者，或者測(cè)試找到的受試者要花費(fèi)巨資，這些受試者也有可能難以堅(jiān)持到試驗(yàn)結(jié)束。

報(bào)告指出，克服以上這幾點(diǎn)才有可能將AD藥物開發(fā)帶上新的臺(tái)階。鑒于AD的復(fù)雜性，這需要醫(yī)藥企業(yè)、政府、學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)、患者代言組織、疾病基金會(huì)等多方面共同努力。

AD藥物開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)

在1998年至2017年間，有146次不成功的嘗試和4次成功。成功藥物分別是Exelon（2000年，用于輕度至中度AD患者），Razadyne（2001年，用于輕度至中度AD患者），Namenda（2003年，用于中度至重度AD患者），Namzaric（2014年，用于中度至重度AD患者），加上之前的Aricept（1996年，用于各時(shí)期的AD患者），這些是為數(shù)不多的FDA批準(zhǔn)用于AD的藥物。

1998年至2017年間，AD藥物開發(fā)結(jié)果（圖片來源：參考資料[1]）

在那146次不成功的嘗試中，有40%的藥物開發(fā)停止于臨床0期至臨床1/2期，有39%停止于臨床2至2/3期，有18%停止于臨床3期甚至監(jiān)管審批期間，還有3%因?yàn)楦鞣N原因沒有進(jìn)一步開發(fā)。這些數(shù)字表明，有相當(dāng)數(shù)量的藥物已經(jīng)達(dá)到了耗資巨大的臨床開發(fā)后期，但最終未能成功，進(jìn)一步凸顯了AD藥物開發(fā)過程的挑戰(zhàn)性。

AD未成功在研藥物終止階段（圖片來源：參考資料[1]）

在研究過但未能獲得最終成功的靶點(diǎn)中，很多是針對(duì)淀粉樣蛋白信號(hào)通路的（15%），同時(shí)也有一部分是針對(duì)tau蛋白（4%）。截止于2016年3月，在已終止的研究中，試圖減輕神經(jīng)炎癥（19%）和調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)傳導(dǎo)信號(hào)（26%）的研究占了近一半。

AD未成功在研藥物機(jī)制分類（圖片來源：參考資料[1]）

當(dāng)下的AD藥物研發(fā)管線

雖然這些年的研究并未帶來能從本質(zhì)上改變AD治療局面的藥物，但人們對(duì)攻克AD的信心不減。自2000年以來，包括拜耳（Bayer）、禮來（Eli Lily）、葛蘭素史克（GSK）、默沙東（MSD）、輝瑞（Pfizer）和其他33家公司在內(nèi)的醫(yī)藥企業(yè)已經(jīng)投入超過6000億美元用于該領(lǐng)域研發(fā)，僅2017年一年就高達(dá)714億美元。目前有大約92種針對(duì)AD和其他失智癥的藥物正處于臨床2期和3期試驗(yàn)中，在這92種位于開發(fā)管線中的藥物里，估計(jì)約有75％的藥物有潛力成為改善疾病的新療法！并且每天都有新的研究問世，擴(kuò)展人們對(duì)AD的認(rèn)識(shí)，因此有理由保持樂觀。

2018年AD藥物研發(fā)管線一覽（圖片來源：參考資料[3]）

具體而言，在2018年有31種藥物位于臨床3期的評(píng)估中，其中有25種有潛力在未來5年中獲批投放市場(chǎng)。這些藥物中有12種是緩解癥狀的藥物，也即用于減輕患者癥狀，包括煩躁、攻擊性、失眠等情況；有19種是改變疾病進(jìn)展的藥物，也即試圖調(diào)節(jié)造成AD的原因。以靶標(biāo)來看，這31種藥物中有14種是靶向神經(jīng)傳遞過程的藥物。

2018年AD藥物研發(fā)管線作用機(jī)制分類（圖片來源：參考資料[3]）

在2018年處于臨床2期的藥物有68種，其中有8種有潛力在未來5年中獲批投放市場(chǎng)。這些藥物中有13種是緩解癥狀的藥物，55種是改變疾病進(jìn)展的藥物。以目標(biāo)來看，有11種靶向tau蛋白，12種靶向淀粉樣蛋白。

總結(jié)

AD是一種給患者和社會(huì)都帶來巨大壓力的疾病，目前科學(xué)界尚未完全闡明AD的成因和機(jī)制，并且由于AD本身的潛伏性，以及缺乏合適的動(dòng)物模型等原因，給新藥開發(fā)和測(cè)試帶來了極大挑戰(zhàn)。

雖然過去二十年中針對(duì)AD的藥物開發(fā)只有2.7%的成功率，但各界人士的信心歷久彌堅(jiān)，矢志攻克這種帶來諸多痛苦的人類疾病?，F(xiàn)在隨著對(duì)于AD的認(rèn)識(shí)逐步深入，有諸多藥物正處于開發(fā)管線中，希望接下來的幾年里有更多更好的AD藥物面世，為患者帶來實(shí)質(zhì)性的改善。

參考資料：

[1] PhRMA，Researching Alzheimer’s Medicines：Setbacks and Stepping Stones. Retrieved 2018, from https://www.phrma.org/alzheimer-s-medicines-setbacks-and-stepping-stones

[2] New Report Expresses Optimism Over Current State of Alzheimer’s Drug Development. Retrieved December 4, 2018, from https://www.biospace.com/article/pharma-industry-report-on-alzheimer-s-research-in-the-u-s-cautiously-optimistic/

[3] 2018 ALZHEIMER’S DRUG PIPELINE THE CURRENT STATE OF ALZHEIMER’S DRUG DEVELOPMENT. Retrieved December 4, 2018, from https://www.usagainstalzheimers.org/sites/default/files/2018_Alzheimers_Drug_Pipeline_The_Current_State_Of_Alzheimers_Drug_Development.pdf

來源：藥明康德