近日，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所肖瑞平教授課題組報(bào)道了β₂腎上腺素受體（β₂AR）介導(dǎo)心臟保護(hù)的新機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，β₂AR與5-HT_2BR（五羥色胺受體2B亞型）形成異源二聚體，激活β₂-AR的Gi-Akt信號(hào)通路，產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。合作研發(fā)的小分子新藥MNF能夠顯著促進(jìn)β₂AR與5-HT_2BR的異源二聚化，為心臟保護(hù)提供新的候選藥物。這項(xiàng)研究成果以“Heterodimerization with 5-HT2BR Is Indispensable for b₂AR-mediated Cardioprotection” (CIRCRESAHA.120.317011）為題，發(fā)表在Circulation Research。

β₂AR是一種經(jīng)典的七次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），肖瑞平經(jīng)過(guò)數(shù)十年研究，揭示了β₂AR在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮多重生理病理作用。特別是β₂AR既能夠與Gs蛋白偶聯(lián)，又能夠與Gi蛋白偶聯(lián)，β₂AR激動(dòng)劑具有很強(qiáng)的保護(hù)心臟、避免心力衰竭的作用。該研究利用小鼠在體心臟和培養(yǎng)的心肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)MNF對(duì)阿霉素（Dox）、氧化應(yīng)激和缺血/再灌等引起的心臟損傷具有明顯的保護(hù)作用。其中，Dox是一種臨床廣泛應(yīng)用的廣譜抗癌藥，但會(huì)引起嚴(yán)重的不可逆的心臟毒性，造成心肌病和心力衰竭。而MNF能很好地保護(hù)心臟不產(chǎn)生Dox相關(guān)的損傷。在機(jī)制上，MNF或另一種β₂AR激動(dòng)劑Zinterol可以通過(guò)與β₂AR結(jié)合，進(jìn)而顯著促進(jìn)β₂AR與5-HT_2BR的異二聚化，而5-HT_2BR和β₂AR異二聚體的上調(diào)增強(qiáng)了β₂AR刺激的Gi/Akt/eNOS信號(hào)和心臟保護(hù)作用，而5-HT_2BR的敲低或藥理學(xué)抑制減弱了β₂AR刺激的Gi信號(hào)和心臟保護(hù)作用。

MNF通過(guò)與β₂AR結(jié)合，促進(jìn)β₂AR與5-HT_2BR的異二聚化，進(jìn)而增強(qiáng)了β₂AR刺激的Gi-Akt-eNOS信號(hào)，從而對(duì)阿霉素（Dox）、氧化應(yīng)激和缺血/再灌等引起的心臟損傷具有明顯的保護(hù)作用

綜上所述，這項(xiàng)工作不僅發(fā)現(xiàn)了β₂AR介導(dǎo)心臟保護(hù)的新機(jī)制，即β₂AR/5-HT_2BR異源二聚體介導(dǎo)的Gi/Akt/eNOS信號(hào)的活化，而且為有效對(duì)抗癌癥化療藥物的心臟毒副作用提供了新靶點(diǎn)和新策略。

肖瑞平課題組博士后宋穎為該論文第一作者，張巖研究員和胡耀豪副教授為論文共同通訊作者。合作者包括北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李毓龍教授和華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院劉劍峰教授。該工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、北京市科委和北京市自然科學(xué)基金委的支持。

來(lái)源： 北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所