學(xué)界有這樣一個(gè)比喻，如果把人體細(xì)胞比作一個(gè)房間，細(xì)胞表面的受體蛋白就是病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的 “門(mén)把手”。轉(zhuǎn)動(dòng)把手后，病毒就會(huì)堂而皇之地入侵人體細(xì)胞。此前的研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒侵染人體細(xì)胞的關(guān)鍵在于利用其 S 蛋白與細(xì)胞表面受體 ACE2 結(jié)合入侵人體，而 ACE2 就相當(dāng)于新冠病毒入侵人體的 “門(mén)把手”。

“如果說(shuō)早前的研究成果是發(fā)現(xiàn)了病毒打開(kāi)人體細(xì)胞大門(mén)時(shí)抓住的‘門(mén)把手’，那么接下來(lái)我們深入研究了病毒轉(zhuǎn)動(dòng)‘門(mén)把手’的過(guò)程，能夠?yàn)楹罄m(xù)尋找更有效的抗病毒藥物提供參考?！?西湖大學(xué)鄢仁鴻博士此前接受媒體采訪時(shí)這樣描述他們?cè)谝咔橹械难芯抗ぷ?，他目前正在西湖大學(xué)從事博士后研究工作。

今年 2 月，西湖大學(xué)周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡成功解析了新冠病毒的細(xì)胞表面受體 ACE2 的全長(zhǎng)三維結(jié)構(gòu)，以及新冠病毒 S 蛋白受體結(jié)合域和 ACE2 全長(zhǎng)蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了新冠病毒入侵人體正常細(xì)胞第一道 “關(guān)卡” 的全景。據(jù)悉，這是全球首次解析出 ACE2 的全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。隨后，該研究成果 Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2 作為封面文章發(fā)表在 Science 雜志上，鄢仁鴻是該論文的第一作者。

緊接著，他們與軍事科學(xué)院陳薇院士合作，利用冷凍電鏡解析了新冠病毒 S 蛋白與中和抗體 4A8 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，清楚展示了兩者的相互作用界面，發(fā)現(xiàn) 4A8 中和抗體通過(guò)重鏈與新冠病毒 S 蛋白的 N 端結(jié)構(gòu)域（NTD）相結(jié)合。這為后續(xù)靶向 S 蛋白 N 端結(jié)構(gòu)域的藥物設(shè)計(jì)和治療方案提供了科學(xué)依據(jù)。這項(xiàng)成果于 6 月 22 日發(fā)表在 Science 上，鄢仁鴻也是此項(xiàng)研究工作的并列第一作者。

憑借首次成功解析 ACE2 全長(zhǎng)蛋白與新冠病毒 S 蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，并將膜蛋白純化與研究手段引入新冠病毒研究中的貢獻(xiàn)，90 后博士鄢仁鴻入選 《麻省理工科技評(píng)論》“35 歲以下科技創(chuàng)新 35 人” 2020 年中國(guó)區(qū)榜單。

博士期間，鄢仁鴻的研究重點(diǎn)是解析氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能的基礎(chǔ)科研。研究對(duì)象是 LAT1-4F2hc 復(fù)合物，負(fù)責(zé)在體內(nèi)運(yùn)輸中性氨基酸和荷爾蒙前體小分子，并于 2019 年作為第一作者在 Nature 發(fā)表相關(guān)論文。

近年來(lái)，LAT1 日益受到制藥界追捧。大量研究顯示，LAT1-4F2hc 復(fù)合物在非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等多種癌細(xì)胞中異常高表達(dá)，抑制 LAT1 能夠顯著降低癌細(xì)胞的生存能力。因此，LAT1-4F2hc 復(fù)合物也被視為重要的新型抗癌藥物靶點(diǎn)。（注：4F2hc 是 LAT1 的分子伴侶）

鄢仁鴻通過(guò)生化手段證明該復(fù)合物中的重鏈蛋白 4F2hc 在 LAT1 發(fā)揮轉(zhuǎn)運(yùn)活性的必要性，并利用冷凍電鏡成功解析出該復(fù)合物結(jié)構(gòu)，這是 LAT1-4F2hc 所在異源多聚氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)家族的首個(gè)高分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu)。該研究工作為抗癌療法的開(kāi)發(fā)提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

由于 LAT1-4F2hc 研究的順利推進(jìn)，鄢仁鴻博士后期間繼續(xù)沿著這條路繼續(xù)探索下去。一次偶然的機(jī)會(huì)他發(fā)現(xiàn)了與 LAT1 相似的另一個(gè)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 B?AT1。這個(gè)蛋白主要在腸道和腎臟表達(dá)，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)中性氨基酸。通過(guò)查閱大量查閱文獻(xiàn)，他發(fā)現(xiàn) B?AT1 與 LAT1 相似，它也有一個(gè)分子伴侶蛋白 — ACE2，而該蛋白受體是引起 “非典” 疫情的 SARS 病毒表面 S 蛋白的受體，是病毒侵入人體的 “門(mén)戶”。

ACE2 即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2，是人體內(nèi)一種參與血壓調(diào)節(jié)的蛋白，廣泛存在于肺、心臟、腎臟和腸道等部位，其中在肺部組織和小腸組織表達(dá)最為豐富。研究發(fā)現(xiàn) SARS 病毒表面的 S 蛋白通過(guò) “劫持” 控制血壓的 ACE2 并與之結(jié)合入侵正常細(xì)胞。后來(lái)科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn) ACE2 同樣也是新冠病毒的表面受體。

疫情發(fā)生后，他們迅速將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向 ACE2 和新冠病毒 S 蛋白的相互作用機(jī)理。春節(jié)期間，鄢仁鴻他們放棄春節(jié)假期很快回到實(shí)驗(yàn)室，加班加點(diǎn)利用冷凍電鏡解析新冠病毒受體結(jié)合域與 ACE2 全長(zhǎng)蛋白復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)以及相互作用機(jī)理。

不過(guò)在這一過(guò)程中，他們也面臨著不少難題。一是疫情期間，無(wú)法及時(shí)獲取研究材料，比如說(shuō)新冠病毒 S 蛋白基因序列；二是樣品制備，如果用冷凍電鏡解析結(jié)構(gòu)，第一步必須制備均一穩(wěn)定的蛋白質(zhì)樣品。

剛開(kāi)始，他們制備的蛋白質(zhì)樣品沒(méi)能達(dá)到均一穩(wěn)定，加之時(shí)間緊，解析過(guò)程一度受挫。后來(lái)，他們通過(guò)冷靜思考，一一排查制備流程，優(yōu)化制樣條件，終于制備出了最優(yōu)的樣品，成功解析出 ACE2 全長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。

“疫情之前，我們已經(jīng)拿到了 B?AT1 和 ACE2 的復(fù)合物。疫情爆發(fā)初期，通過(guò)多方溝通獲得了山東大學(xué)王培會(huì)老師課題組分享的新冠病毒 S 蛋白基因，同時(shí)也從義翹神州公司購(gòu)買了一些重組受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的蛋白，兩條路線并進(jìn)，總體進(jìn)展也比較快。”

攻克這一課題以后，他們緊接著探索是否有抗體藥物或者其他療法可以中和新冠病毒。機(jī)緣巧合之下與陳薇課題組達(dá)成合作，解析了中和抗體 4A8 和新冠病毒 S 蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)?！拔覀兿Ｍ梢詾楹罄m(xù)的治療提供一些線索，為新冠病毒治療做一些力所能及的事情。”

鄢仁鴻透露，接下來(lái)的研究計(jì)劃可以大致分為兩條線：一是研究氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 B?AT1；二是繼續(xù)開(kāi)展新冠病毒表面 S 蛋白入侵宿主的分子機(jī)制，尋找有效藥物來(lái)抑制病毒侵染，為抗病毒事業(yè)盡自己的一份力。

“做科研挺有意思的”

現(xiàn)年 29 歲的鄢仁鴻本科畢業(yè)后就進(jìn)入當(dāng)時(shí)尚在清華大學(xué)的顏寧實(shí)驗(yàn)室，開(kāi)啟科研漫漫求索之路。

不過(guò)鄢仁鴻走上科研這條路并非一蹴而就，這一路有迷茫、有啟發(fā)、有鼓勵(lì)、有挫敗、有堅(jiān)持、也有成就感。

鄢仁鴻本科在山東大學(xué)就讀生物技術(shù)專業(yè)，相當(dāng)于半只腳踏入了生命科學(xué)領(lǐng)域，但是他當(dāng)時(shí)并沒(méi)有想到會(huì)走上科研這條路。大三的時(shí)候，擺在他面前有兩條路，一是讀博繼續(xù)深造，二是就業(yè)工作。

“當(dāng)時(shí)有直接攻讀博士學(xué)位推薦免試機(jī)會(huì)，也可以選擇去其他學(xué)校申請(qǐng)畢業(yè)論文設(shè)計(jì)實(shí)習(xí)，我計(jì)劃去申請(qǐng)實(shí)驗(yàn)室試一試?！?鄢仁鴻回憶道。

正好看到顏寧老師對(duì)于選擇從事科研的人說(shuō)了一段話 “我覺(jué)得從科研中能夠獲得成就感，這種成就感能夠不斷給我正面反饋，讓我繼續(xù)在科研這條路上走下去”。這段話深深觸動(dòng)了鄢仁鴻，給當(dāng)時(shí)猶豫、還未設(shè)定長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)的鄢仁鴻注入了一針強(qiáng)心劑，同時(shí)也堅(jiān)定了他走上科研道路的決心。

抱著試一試的心態(tài)，鄢仁鴻給顏寧發(fā)了郵件，表示自己很希望去她的實(shí)驗(yàn)室做畢業(yè)設(shè)計(jì)。讓鄢仁鴻出乎意料的是，顏寧居然很快就回復(fù)了他的郵件，后來(lái)鄢仁鴻如愿以償進(jìn)入顏寧實(shí)驗(yàn)室從事生物膜蛋白結(jié)構(gòu)和功能研究。

進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室以后，他的研究工作也并不是一路順暢。隨著研究的深入，很多意料之外的困難也隨之而來(lái)。鄢仁鴻在講述了一個(gè)關(guān)于研究工作的小故事，此前在進(jìn)行一個(gè)課題研究時(shí)，多次重復(fù)體外脂質(zhì)體轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)均以失敗告終，他的研究工作一時(shí)也陷入僵局。后來(lái)，沉下心來(lái)，細(xì)心比對(duì)實(shí)驗(yàn)各項(xiàng)流程，設(shè)置對(duì)照試驗(yàn)，最后終于發(fā)現(xiàn)是同位素試劑存在問(wèn)題。排除問(wèn)題后，他的實(shí)驗(yàn)也得以順利進(jìn)行。

他告訴《麻省理工科技評(píng)論》中國(guó)，在科研工作中時(shí)常會(huì)充斥緊張、挫敗、失望等負(fù)面情緒，關(guān)鍵是要學(xué)會(huì)調(diào)整自己的心態(tài)，需要有耐心，沉下心來(lái)做科研。在這個(gè)過(guò)程中，他也真切體會(huì)到了科研帶來(lái)的喜悅，不僅僅在于獲取實(shí)驗(yàn)結(jié)果后得到的滿足感，更在于解決問(wèn)題后取得的成就感。

經(jīng)過(guò)不斷積累經(jīng)驗(yàn)，調(diào)整心態(tài)，鄢仁鴻漸漸摸索出了一條適合自己的道路出來(lái)。

“做科研還挺有意思的?，F(xiàn)在回頭去看，選擇科研這條路反倒是一件順理成章、水到渠成的事情”。鄢仁鴻總結(jié)道。

對(duì)于鄢仁鴻而言，他的科研之路才剛剛開(kāi)始。

從事基礎(chǔ)科研的初心

對(duì)于目前從事的基礎(chǔ)科研工作，鄢仁鴻也有自己的思考。

在他看來(lái)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)研究意義重大，尤其是對(duì)于藥物研發(fā)，藥物研發(fā)需要基于解析出來(lái)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)和優(yōu)化。

當(dāng)問(wèn)及未來(lái)是否有與制藥公司合作開(kāi)發(fā)藥物的計(jì)劃時(shí)，鄢仁鴻告訴《麻省理工科技評(píng)論》中國(guó)，目前我們的研究還處于機(jī)理探究階段，如抗體分子之間的結(jié)合、結(jié)構(gòu)、基本性質(zhì)的研究。后續(xù)如果基礎(chǔ)研究中取得非常好的進(jìn)展很愿意與企業(yè)合作，把藥物分子成藥、推進(jìn)臨床。

施一公曾在接受采訪時(shí)指出基礎(chǔ)科研的重要性。他表示，前沿科學(xué)探索性研究將在西湖大學(xué)占據(jù)舉足輕重的地位，培養(yǎng)富有社會(huì)責(zé)任感的拔尖創(chuàng)新人才是西湖大學(xué)最根本的任務(wù)。在西湖大學(xué)，對(duì)一位科學(xué)家的學(xué)術(shù)評(píng)價(jià)主要看其研究是否劍指相關(guān)領(lǐng)域的最前沿以及實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

“對(duì)我而言，我的成長(zhǎng)過(guò)程很大程度上受到施一公導(dǎo)師和顏寧導(dǎo)師的啟發(fā)，他們的言傳身教對(duì)我的影響很大。施老師創(chuàng)辦西湖大學(xué)的初衷是為國(guó)家培養(yǎng)更多高精尖人才，這個(gè)想法真的很偉大?！?而這也是鄢仁鴻選擇進(jìn)入西湖大學(xué)從事博士后研究的原因之一。

“我覺(jué)得一個(gè)優(yōu)秀的科學(xué)家也應(yīng)該有著遠(yuǎn)大的理想，研究不能只局限于自己研究領(lǐng)域，同時(shí)也要思考能夠?yàn)樯鐣?huì)做些什么。我自己在從事科研工作的時(shí)候，常常會(huì)想自己的研究成果能為社會(huì)帶來(lái)哪些幫助，或者是否能為解決疾病盡自己的一份綿薄之力，這是我做科研的初衷?！?鄢仁鴻說(shuō)。

來(lái)源：麻省理工科技評(píng)論