阿爾茨海默病（AD）目前無法完全治愈，現(xiàn)有治療方法如常用的針腦部淀粉樣蛋白（Aβ）的藥物治療等，均只能適度緩解AD的癥狀和減緩其病理進展。AD是具有復雜多病理特征的神經(jīng)退行性疾病，如何同時實現(xiàn)Aβ沉積等病理癥狀的治療，并實現(xiàn)神經(jīng)再生以改善認知障礙是AD治療面臨的挑戰(zhàn)。

中國科學院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所研究員王強斌團隊設計了一種聯(lián)合基因、藥物和干細胞的多功能神經(jīng)干細胞（NSC）治療策略，該策略能夠在小鼠模型中同時實現(xiàn)Aβ清除和促進神經(jīng)再生修復，并表現(xiàn)出良好的改善AD小鼠記憶和認知水平的療效（圖1）。實驗開發(fā)了一種能夠穩(wěn)定和持續(xù)表達腦啡肽酶（NEP）的基因工程化NSCs（NEP-NSCs），該細胞可以釋放NEP實現(xiàn)腦部微環(huán)境中Aβ的高效、持續(xù)降解，維持Aβ代謝平衡，同時促進NSCs的生存狀況；在此基礎上，為了克服AD病理微環(huán)境相關的不良反應和促進NEP-NSCs的神經(jīng)元分化，實驗構(gòu)建了一種具有高效基因/藥物傳遞效率的PBAE-PLGA-Ag₂S-RA-siSOX9（PPAR-siSOX9）納米藥劑，該藥劑可以通過協(xié)同調(diào)控Wnt/β-catenin和RA信號通路促進NEP-NSCs向神經(jīng)元方向分化而抑制其向膠質(zhì)分化；基于Ag₂S量子點的近紅外Ⅱ區(qū)熒光還可以實現(xiàn)NEP-NSCs移植實時影像指導，實現(xiàn)NEP-NSCs在海馬區(qū)的精準移植（圖2）。

得益于Aβ持久降解、神經(jīng)再生修復和精準細胞移植等多方優(yōu)勢，該策略表現(xiàn)出良好的短期和長期AD療效，經(jīng)過單次治療1個月和6個月后的AD小鼠水迷宮行為學分析均表現(xiàn)出良好的記憶和認知能力的改善（圖3）。該技術(shù)的開發(fā)為能夠處理AD多種病癥的多功能干細胞療法的開發(fā)和應用提供了新思路。相關研究成果以A Nanoformulation-Mediated Multifunctional Stem Cell Therapy with Improved Beta-Amyloid Clearance and Neural Regeneration for Alzheimer’s Disease為題，發(fā)表在Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.202006357）上。

博士后黃德華為論文第一作者，王強斌和項目研究員陳光村為論文通訊作者。研究工作得到國家自然科學基金重點和面上項目、中科院基礎前沿科學研究計劃“從0到1”原始創(chuàng)新項目、國家重點研發(fā)計劃課題等的資助。

圖1.多功能干細胞療法示意圖

圖2.基因工程化NEP-NSCs及其功能驗證

圖3.AD小鼠水迷宮行為學分析

來源： 蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所