2020年，PD-1/PD-L1藥物全球銷售額逼近300億美元。在眾多玩家當(dāng)中，Keytruda以143.8億美元的戰(zhàn)績占據(jù)這個市場的近半壁江山。Keytruda為何能遙遙領(lǐng)先？

2020年P(guān)D-1/PD-L1市場表現(xiàn)

有人說Keytruda是憑借適應(yīng)癥積極拓展下的市場空間取勝，也有人認(rèn)為Keytruda是以營銷致勝。無論如何，對于一款想成功商業(yè)化的新藥產(chǎn)品，覆蓋盡可能多的人群和打造超越對手的營銷能力顯然是至關(guān)重要的，這背后實則離不開以這兩個目標(biāo)為導(dǎo)向的商務(wù)拓展（BD）策略。BD策略究竟是如何影響Keytruda開發(fā)的？國內(nèi)的PD-1藥物采取了什么樣的BD策略？PD-1藥物的BD策略對未來創(chuàng)新藥開發(fā)有何啟示？

OK大戰(zhàn)，BD先行

Keytruda為何能在戰(zhàn)績上反超Opdivo？業(yè)內(nèi)通常認(rèn)為前者在全球獲批20多項適應(yīng)癥尤其是在肺癌領(lǐng)域的“天王山”勝利起著決定性作用。此外，也離不開默沙東在渠道覆蓋和商業(yè)推廣方面的大力投入，其2020年銷售費用155億美元，占營收總額的33%。

還有一種觀點認(rèn)為，無論是產(chǎn)品本身過硬還是渠道營銷能力扎實，皆離不開默沙東在Keytruda誕生之初制定的頗具遠(yuǎn)見的BD戰(zhàn)略。尤其是默沙東在開發(fā)過程中采取了積極外向型的BD策略，這與百時美施貴寶（BMS）優(yōu)先與自身產(chǎn)品聯(lián)合用藥的內(nèi)部拓展策略有很大不同。換句話說，兩家公司針對PD-1藥物開發(fā)進(jìn)行BD工作的不同眼光和策略為二者之后的業(yè)績曲線相背而行埋下伏筆。

俗話說，抗腫瘤市場得肺癌患者得天下。以肺癌適應(yīng)癥開發(fā)為例。2015年年初，也就是K藥和O藥斬獲首個適應(yīng)癥之后的半年里，默沙東和BMS分別與禮來達(dá)成了腫瘤免疫學(xué)戰(zhàn)略合作。只不過，前者選擇的是上市10年的老藥Alimta（培美曲塞），后者選擇了是在研藥物galunisertib（ALK5抑制劑）。

同年11月，默沙東宣布擴大與禮來合作，在一項關(guān)鍵性III期研究中評估Alimta與Keytruda一線治療非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性。諸多業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，正是這起合作深化及后續(xù)的一系列臨床驗證，解決了Keytruda單藥無法覆蓋的適應(yīng)癥，且不需要考慮患者PD-L1表達(dá)狀態(tài)，奠定了其在肺癌領(lǐng)域的地位，還憑借KEYNOTE-189研究建立了壓倒性優(yōu)勢。

彼時，BMS因Opdivo與galunisertib聯(lián)合不達(dá)預(yù)期而將更多資源放在了內(nèi)部另一款上市產(chǎn)品Yervoy（伊匹木單抗）的聯(lián)用上。遺憾的是，這兩款藥物的聯(lián)合用藥試驗最終證明其在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域仍然需要考慮PD-L1表達(dá)狀態(tài)，并且在廣泛期小細(xì)胞肺癌治療中未達(dá)預(yù)期（臨床代號CheckMate451）。

嘗到外向型BD合作甜頭之后，K藥在選擇合作伙伴（CP）方面也更加開放，先后與奧拉帕利（阿斯利康）、侖伐替尼（衛(wèi)材）等產(chǎn)品進(jìn)行了深度捆綁開發(fā)。而據(jù)默沙東2020年財報披露，目前開展的1400多個臨床試驗中，與其他腫瘤治療途徑結(jié)合的臨床試驗超過1000多個，其中絕大部分是來自于BD合作。

OnCusp Therapeutics創(chuàng)始人袁斌曾負(fù)責(zé)默沙東腫瘤藥物全球商務(wù)拓展工作。他在兩年多時間里達(dá)成近30項Keytruda聯(lián)合用藥的BD交易，被腫瘤一線醫(yī)生津津樂道的“可樂組合”（Keytruda+Lenvima）的首次嘗試就是由他主導(dǎo)完成。

他向醫(yī)藥魔方記者解釋稱：“不僅僅是肺癌適應(yīng)癥，默沙東在2015年前后開發(fā)K藥的BD戰(zhàn)略是非常激進(jìn)的，可以說不設(shè)限。無論是大公司還是小公司，只要與產(chǎn)品戰(zhàn)略一致，我們是盡可能建立合作，這與其它PD-1/PD-L1廠家更傾向于與內(nèi)部產(chǎn)品聯(lián)合的策略顯然是存在一定差異。”

國產(chǎn)PD-1，借BD進(jìn)軍海外市場

從“OK”大戰(zhàn)的例子中不難看出，開展BD合作對拓展藥品商業(yè)價值的作用不可估量。一些好的商業(yè)化合作，甚至可能會扭轉(zhuǎn)乾坤，讓原本并不處于領(lǐng)先的產(chǎn)品后來者居上。與O藥、K藥類似，為自己的PD-1/PD-L1產(chǎn)品尋找最佳聯(lián)用“搭檔”實際上已是這個賽道各個玩家的通識，I藥、T藥的動作皆如此。

那BD策略在國產(chǎn)PD1的商業(yè)競爭中又扮演了怎樣的角色呢？

以第一梯隊的君實、信達(dá)、恒瑞、百濟(jì)為例，在最早憑借黑色素瘤或者淋巴瘤等“小適應(yīng)癥”實現(xiàn)上市之后，各家PD1藥物最首要的競爭維度就是醫(yī)保談判、成本與定價等，其次是在肺癌、肝癌等大適應(yīng)癥上的開發(fā)進(jìn)度比拼，再遠(yuǎn)一些則是產(chǎn)能儲備。迄今為止，4家國產(chǎn)PD-1生產(chǎn)企業(yè)均已建立年產(chǎn)量超過1000公斤的原液生產(chǎn)線，并且將享受醫(yī)保的患者年治療費用控制在3萬元以內(nèi)。

至于外部BD合作，國產(chǎn)PD1同樣也進(jìn)行了積極的嘗試，選擇的聯(lián)用藥物包括培美曲塞、白蛋白紫杉醇、卡鉑等經(jīng)典化療藥物或貝伐珠單抗等靶向藥，已有多個新適應(yīng)癥獲批或即將批準(zhǔn)，不過走在前面的聯(lián)合對象多是出自企業(yè)內(nèi)部，來自外部的系統(tǒng)產(chǎn)品進(jìn)展相對較慢。

整體來看，國產(chǎn)PD1在適應(yīng)癥開發(fā)上的聯(lián)用策略無太多出人意料之處，讓人印象最深的還是國產(chǎn)PD1借助與跨國藥企的BD合作來拓展國際市場，并提前兌現(xiàn)了一部分商業(yè)收益。

據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma顯示，在PD-1/PD-L1領(lǐng)域，由國內(nèi)公司授權(quán)給國外藥企的頻次接近20次。其中比較典型的案例是百濟(jì)、信達(dá)、君實等企業(yè)將其PD-1海外商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給諾華、禮來以及Coherus等跨國公司，不斷刷新中國項目出海交易總額的記錄。

上述PD-1的合作交易對于國內(nèi)創(chuàng)新藥BD有何啟示？杏澤資本管理合伙人強靜告訴醫(yī)藥魔方，目前國內(nèi)產(chǎn)品以fast follow為主，license out的首要條件是產(chǎn)品必須具有創(chuàng)新點和差異性；而license in競爭越來越激烈，對中國市場空間和特點的深刻理解是主導(dǎo)BD的黃金準(zhǔn)則。

站在投資者角度，強靜表示，一般情況下，投資人會基于產(chǎn)品緯度和BD團(tuán)隊兩個方面來評估創(chuàng)新藥公司的BD能力。在他看來，產(chǎn)品的差異性是決定能否開展BD的關(guān)鍵；其次，洞悉并準(zhǔn)確把握對方的需求，且能夠?qū)Ψ叫枨笈c自家產(chǎn)品差異性結(jié)合，是優(yōu)秀BD團(tuán)隊完成交易的突破點。

結(jié)語

對于藥企而言，賭什么賽道和靶點、選什么品種、挑哪個合作伙伴、合作框架怎么談，如何實現(xiàn)較高銷售目標(biāo)，皆是BD戰(zhàn)略的重要部分。創(chuàng)新藥參與全球化競爭已經(jīng)成為大勢所趨，BD能力不僅是創(chuàng)新藥公司的重要戰(zhàn)略武器，也逐漸成為公司整體實力的重要拼板，中國藥企也應(yīng)對此予以重視。

來源： 醫(yī)藥魔方