艾滋病由HIV-1（人類免疫缺陷病毒1型）感染引起，是一種在全球范圍內造成廣泛危害的人類傳染病，我國近年來HIV-1感染者人數(shù)呈較快趨勢增長，形勢不容樂觀。因此，加強艾滋病防治的基礎研究非常重要。盡管聯(lián)合抗病毒治療（俗稱雞尾酒療法）能有效抑制病毒復制，使HIV-1感染者可以長期帶毒生存，但由于病毒可在記憶性CD4+ T細胞中潛伏感染形成穩(wěn)定的病毒儲存庫，艾滋病至今仍無法治愈。患者一旦停藥，儲存庫就會釋放新的活病毒，導致感染卷土重來。當前，艾滋病治愈研究的核心問題是如何減少患者體內的病毒儲存庫，以及重建病毒特異性的免疫應答功能。由于HIV-1在所潛伏的CD4+ T細胞中處于沉默狀態(tài)，不進行復制也不產生病毒抗原，因而在表型上與正常CD4+ T細胞沒有明顯區(qū)別，這為研究潛伏感染細胞的特征，及精準定量其規(guī)模大小造成極大的困難。
鄧凱教授課題組長期致力于HIV-1潛伏儲存庫的研究，課題組的最新工作報道了一個新穎的可在CD4+ T細胞中模擬HIV-1潛伏感染的細胞模型，且建立了一種全新的基于HIV-1 Env轉錄的病毒儲存庫定量方法，為研究HIV-1潛伏感染和評估患者體內病毒儲存庫大小提供了重要的工具。相關研究近期分別發(fā)表在知名學術期刊eLife及Journal of Virology上。
由于患者體內HIV-1潛伏感染細胞的頻率極低（僅占CD4+ T細胞的百萬分之一），難以對其進行直接研究，體外模擬潛伏感染的細胞模型無疑是極為重要的研究工具。長期以來，研究人員受困于無法直接觀察HIV-1潛伏的細胞，已成為領域的主要技術瓶頸。課題組發(fā)表在eLife上的“Infection with a newly designed dual fluorescent reporter HIV-1 effectively identifies latently infected CD4+ T cells”文章建立了一種新穎的可直接觀察HIV-1潛伏感染的細胞模型，在此模型中獲得的HIV-1潛伏感染細胞具有高度的生理相關性。同時，利用類似的策略在Jurkat細胞系上也成功構造出一類含有整合位點多樣性的細胞系模型（J-mC）。課題組進一步基于J-mC細胞，通過高通量藥物篩選鑒定了一個新的小分子化合物ACY-1215，可作為HIV-1潛伏的逆轉藥物，為艾滋病功能性治愈的臨床方案提供了新的選擇。
艾滋病治愈的關鍵在于清除患者體內的潛伏感染細胞，因此，如何精準評價潛伏感染細胞的多少是領域非常關注的核心問題，這相當于為所有艾滋病治愈研究的臨床試驗找到一把合適的尺子。課題組最新發(fā)表在Journal of Virology上的“Evaluation of HIV-1 latency reversal and antibody-dependent viral clearance by quantification of singly spliced HIV-1 vpu/env mRNA”文章設計了一種基于HIV-1 vpu/env mRNA表達的定量PCR測量方法。經過多種實驗驗證，該方法能夠很好的避免基于gag/pol設計所帶來的測量缺陷型病毒的缺點。同時，該方法能夠高效評估潛伏逆轉藥物的激活效率以及廣譜中和抗體在HIV-1感染的人源化小鼠中清除潛伏感染細胞的效果。該評價方法的建立為臨床上精準定量患者體內病毒潛伏儲存庫的規(guī)模提供了新的方案。
中山醫(yī)學院2018級博士生蔡金鋒是eLife論文的第一作者，鄧凱教授是論文通訊作者。中山醫(yī)學院2016級博士生高宏博是Journal of Virology論文的第一作者，鄧凱教授和美國圣路易斯華盛頓大學（WUSTL）醫(yī)學院的單梁教授是論文的共同通訊作者。研究也獲得了中山大學附屬第五醫(yī)院的臨床樣本支持。
論文鏈接：

https://elifesciences.org/articles/63810

https://jvi.asm.org/content/early/2021/03/18/JVI.02124-20

來源：中山醫(yī)學院