Nature：華大研究院解密狨猴二倍體遺傳信息差異， 提出“完美基因組”新標(biāo)準(zhǔn)
自2001年人類(lèi)基因組草圖公布以來(lái)，人類(lèi)健康研究進(jìn)入了基因組時(shí)代。然而，目前已公布的基因組還存在著諸如序列不完整的問(wèn)題；另外，一個(gè)二倍體生物的兩套染色體分別來(lái)自父母雙方，而目前的大多數(shù)基因組研究往往只能得到一套父母本遺傳信息混合的基因組。比如兩條1號(hào)染色體的數(shù)據(jù)，最終會(huì)拼接成1條父母本“嵌合”的1號(hào)染色體。而無(wú)法區(qū)分哪些遺傳信息來(lái)自父親，哪些來(lái)自母親。
近年來(lái)，隨著技術(shù)的突破，人們對(duì)獲得更高質(zhì)量基因組提出了的新要求。
本研究利用家系基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，獨(dú)立組裝出人類(lèi)疾病研究模型之一——普通狨猴（Callithrix jacchus）的父母本兩套高質(zhì)量的基因組。同時(shí)，父母本基因組序列的比較也刷新了人們對(duì)于父母本之間遺傳信息差異的認(rèn)識(shí)，并通過(guò)生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)基因的分析，展示了狨猴作為醫(yī)學(xué)模式物種的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。
Nature官網(wǎng)截圖
據(jù)介紹，本次研究涉及到的普通狨猴是原產(chǎn)地在南美的小型靈長(zhǎng)類(lèi)哺乳動(dòng)物，成年的個(gè)體只有手掌大小，是醫(yī)學(xué)研究常用的模式動(dòng)物。狨猴與人類(lèi)在解剖學(xué)、生理學(xué)和藥物代謝方面具有許多共同特征，因此能開(kāi)發(fā)出多種醫(yī)學(xué)研究模型。這些模型可以應(yīng)用到神經(jīng)退行性疾病、生殖生物學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)及藥物的毒性篩查、干細(xì)胞研究、自身免疫性疾病、感染性疾病等多方向的研究中。因此，對(duì)狨猴高質(zhì)量遺傳信息的解讀，對(duì)于推進(jìn)人類(lèi)疾病研究非常重要。
狨猴
物種的基因組是其遺傳學(xué)研究最基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)。為了得到更完美的狨猴基因組，還原遺傳信息的父母本來(lái)源，研究團(tuán)隊(duì)采用了基于家系的基因組測(cè)序和組裝方案，利用父母本各自特有的序列，拆分子代數(shù)據(jù)并各自進(jìn)行組裝和拼接，最終得到了兩套各自組裝到染色體級(jí)別的父母本基因組。兩者的單堿基精確度均超過(guò) 99.99%，為非人靈長(zhǎng)類(lèi)基因組的遺傳和進(jìn)化研究又提供了一個(gè)高質(zhì)量的數(shù)據(jù)集。
子代個(gè)體的兩套染色體一套來(lái)自于母親，一套來(lái)自于父親。傳統(tǒng)組裝策略獲得的是遺傳信息混合的基因組，新策略則可以通過(guò)父母本特異的序列得到遺傳自父母本的兩套完整的基因組數(shù)據(jù)（楊琛濤和周旸 繪）
得益于新的高質(zhì)量染色體數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)可以對(duì)來(lái)自父親和來(lái)自母親的兩套染色體進(jìn)行直接地比較。本論文第一作者，深圳華大生命科學(xué)研究院和哥本哈根大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的博士生楊琛濤表示，“如果考慮到所有類(lèi)型的遺傳變異，目前一般得出的雜合率結(jié)果被遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估了。另外，有意思的是，來(lái)自父親的種系突變是來(lái)自母親的兩倍。這可能與卵細(xì)胞和精子的形成過(guò)程中細(xì)胞發(fā)生復(fù)制分裂的次數(shù)不同有關(guān)。”
與人類(lèi)相比，狨猴的Y染色體上比人多出了一段雄性特異性序列，而一些參與人類(lèi)精子形成的基因卻在狨猴中丟失或者失去功能，這可能與狨猴的婚配方式相關(guān)。
研究也發(fā)現(xiàn)在狨猴里，一些與卵細(xì)胞發(fā)育、卵巢功能相關(guān)的基因發(fā)生了有利于自然選擇的變異，可能使狨猴更容易產(chǎn)生雙胞胎。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)一些同狨猴身體大小、繁殖特征、飲食習(xí)慣相關(guān)的基因產(chǎn)生了適應(yīng)性的突變。這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了之前的一些研究結(jié)果，增加了對(duì)狨猴物種本身的了解。
通過(guò)對(duì)狨猴這個(gè)生物醫(yī)學(xué)模式物種的基因組測(cè)序和組裝，研究團(tuán)隊(duì)展示了新型測(cè)序組裝技術(shù)極大的應(yīng)用潛力。這一技術(shù)將有助于更精確檢測(cè)每個(gè)人獨(dú)立的遺傳特征，為個(gè)體精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)施提供更詳細(xì)和準(zhǔn)確的遺傳信息。
“2021年是人類(lèi)參考基因組草圖序列公布20周年。但如何構(gòu)建參考基因組序列仍是當(dāng)前基因組研究的重點(diǎn)攻關(guān)領(lǐng)域?；蚪M中包含大量與健康、疾病和表型相關(guān)序列，對(duì)這些序列的研究有賴(lài)于基因組序列的準(zhǔn)確度。近幾年，完美參考基因組序列的定義一直隨著測(cè)序技術(shù)發(fā)展而更新。在此，我們對(duì)二倍體物種完美基因組序列提出了新的標(biāo)準(zhǔn)，即二倍體細(xì)胞中的兩套基因組應(yīng)分別獨(dú)立組裝到染色體水平并含有極少的測(cè)序漏洞。本次研究我們論證了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的可行性。”該研究的通訊作者，深圳華大生命科學(xué)研究院、中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所及丹麥哥本哈根大學(xué)的張國(guó)捷教授總結(jié)說(shuō)。
編輯：李麗
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