腫瘤微環(huán)境具有高度異質(zhì)性，深入理解腫瘤微環(huán)境特別是腫瘤浸潤免疫細胞的特征，對探究腫瘤發(fā)生發(fā)展和免疫療法的關鍵調(diào)控分子至關重要。近年來，單細胞轉(zhuǎn)錄組技術成為解析腫瘤微環(huán)境的有力武器，在相關研究中取得了一系列突破進展，包括揭示腫瘤浸潤免疫細胞的異質(zhì)性、動態(tài)變化關系以及這些免疫細胞在不同腫瘤免疫治療中的潛在功能。

近日，北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）、北京大學生命科學學院、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）、北大-清華生命科學聯(lián)合中心（CLS）張澤民教授受邀在免疫學頂級綜述期刊 Annual Reviews of Immunology 上發(fā)表了題為“Insights Gained from Single-Cell Analysis of Immune Cells in the Tumor Microenvironment”的綜述文章，系統(tǒng)總結(jié)了單細胞轉(zhuǎn)錄組技術在解析腫瘤微環(huán)境，包括浸潤T細胞和髓系免疫細胞新特性的最近研究進展，以及其在揭示腫瘤免疫治療機制上的應用和潛力，并對這一領域當前尚未解決的問題進行了展望。

論文截圖

該工作對單細胞轉(zhuǎn)錄組技術進行了總結(jié)，探討了基于全長轉(zhuǎn)錄組SMART-seq2和基于微液滴5’或3’端RNA測序研究腫瘤微環(huán)境的優(yōu)缺點，指出了單細胞轉(zhuǎn)錄組技術的快速發(fā)展對罕見免疫細胞類群的發(fā)現(xiàn)和復雜腫瘤微環(huán)境認知的推動作用。

結(jié)合課題組在肝癌、肺癌和結(jié)直腸癌浸潤T細胞的早期研究，該工作對近期國內(nèi)外從單細胞轉(zhuǎn)錄組水平解析其他癌種包括黑色素瘤、乳腺癌、頭頸癌等，浸潤免疫細胞的最新研究進行了比較和總結(jié)。特別地，該工作總結(jié)了基于單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，利用整合TCR信息（STARTRAC）、線粒體基因突變信息、RNA轉(zhuǎn)錄本動態(tài)變化（velocity）等開發(fā)的分析方法，在T細胞譜系追蹤和動態(tài)變化刻畫中的貢獻，重點探討了多項研究中保守存在的CD8耗竭T細胞（exhausted T cell）和調(diào)節(jié)性T細胞 （regulatory T cell, Treg）的特征和不同來源途徑，強調(diào)了CD4 輔助性T細胞（Th cell）在腫瘤免疫研究中的前景。

除T細胞外，髓系細胞（myeloid cell）也是腫瘤浸潤免疫細胞的重要組成成分。該工作對肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和腦膠質(zhì)瘤等研究中的髓系細胞亞型，包括單核細胞（monocyte），樹突狀細胞（dendritic cell）和腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage, TAM）的異同進行了總結(jié)，特別是對課題組肝癌研究中發(fā)現(xiàn)的LAMP3+DC細胞在不同癌腫中的來源和與T細胞的互作關系進行了比較。針對TAM細胞，該工作中指出更新巨噬細胞經(jīng)典的M1/M2分型的重要性，對近期結(jié)直腸癌研究中發(fā)現(xiàn)的促進血管生成的SPP1+TAM細胞亞群與其他癌種TAM細胞的異同進行了比較，突出了其在今后靶向TAM細胞治療研究中的轉(zhuǎn)化潛力。

該工作總結(jié)了近期針對黑色素瘤、肺癌和腎癌等患者進行免疫檢查點抑制劑（anti-PD1）治療機制的研究，強調(diào)了CXCR5/TCF1+CD8 T細胞對該治療有效響應的重要性。隨著單細胞組學技術如空間轉(zhuǎn)錄組等的發(fā)展，以及相關分析方法的開發(fā)，其將大大提高我們對腫瘤微環(huán)境和免疫治療機制的認識，進而推進下一代治療策略的開發(fā)。

北京大學生命科學學院副研究員任仙文，北大-清華生命科學聯(lián)合中心博士后張雷（現(xiàn)深圳灣實驗室腫瘤所特聘研究員）為并列第一作者，北京大學生命科學學院博士畢業(yè)生張園園（現(xiàn)北大-清華生命科學聯(lián)合中心博士后）、李子逸（現(xiàn)上海交通大學醫(yī)學院免疫學研究所博士后）和百奧智匯高級副總裁Nathan Siemers共同完成了本工作，北京大學BIOPIC和生命科學學院張澤民教授為通訊作者。此項工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金和北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心等支持和資助。

張澤民，北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）與北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）研究員，北京大學生命科學學院講席教授，長江學者，北大清華聯(lián)合中心高級研究員。他的實驗室目前正利用前沿的實驗技術和生物信息學方法進行腫瘤及其微環(huán)境的異質(zhì)性、耐藥性、以及免疫細胞和腫瘤細胞的相互作用等方面的研究。2018年作為創(chuàng)始人建立百奧智匯科技有限公司，致力于挖掘單細胞基因組學和生物信息學在人類疾病診斷和治療上的應用。

任仙文，北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心副研究員，國家自然科學基金優(yōu)秀青年項目獲得者。從事單細胞轉(zhuǎn)錄組測序的生物信息學分析和計算免疫學研究，針對大規(guī)模單細胞測序數(shù)據(jù)的聚類、注釋、時空重建等重要前沿生物信息學問題提出了關鍵技術創(chuàng)新，在Cell、Nature、Nature Medicine、Cell Research、Nature Communications等國際知名雜志上發(fā)表論文50多篇。

張雷，深圳灣實驗室腫瘤所特聘研究員，深圳市國家級領軍人才獲得者。博士畢業(yè)于北京大學分子醫(yī)學研究所，2016年加入北大-清華生命科學聯(lián)合中心/北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心張澤民課題組進行博士后研究。主要從事結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境單細胞功能與組學技術應用研究，包括系統(tǒng)性地解析浸潤T細胞和髓系細胞的特征及動態(tài)關系，揭示不同靶向髓系免疫治療策略的潛在作用機理。成果以第一共同作者發(fā)表在Nature（2018）、Cell（“Bestof 2020”）等雜志上。

信息來源： 北京大學生物前沿創(chuàng)新中心