急性早幼粒細(xì)胞白血病 （APL） 是眾多白血病中最為兇險的一種，在終末期容易出現(xiàn)牙齦、消化道、尿道出血等癥狀，“上面吐血，下面尿血”是對終末期患者生存狀態(tài)的形容。

它是一種特殊類型的急性髓系白血病，由于 t (15;17) 染色體易位產(chǎn)生 PML/RARα（P/R） 融合癌基因而導(dǎo)致。中青年人發(fā)病率更高，平均發(fā)病年齡為 44 歲，其占同期急性髓系白血病（AML）的 10%~15%，發(fā)病率約為 0.23/10 萬。

此前，中國科學(xué)家張亭棟教授、王振義院士、陳竺院士及陳賽娟院士等研究團(tuán)隊率先提出應(yīng)用三氧化二砷與全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，使得患者的生存率大大提高，開創(chuàng)了小分子藥物靶向治療的先河，奠定了中國在急性早幼粒細(xì)胞白血病治療領(lǐng)域的國際領(lǐng)先地位，但對復(fù)發(fā)耐藥的急性早幼粒細(xì)胞白血病患者目前無有效治療手段。

最近，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院那仁滿都拉/許志宏團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，以泡澡這種形式為代表的熱激方法，可幫助治療急性早幼粒細(xì)胞白血病。

據(jù)其介紹，終末期急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）患者在服用砷劑的同時，進(jìn)行每天 30 分鐘的泡澡熱療可以延緩疾病進(jìn)展并促進(jìn)相關(guān)治療指標(biāo)的改善。

這項研究以論文形式于 5 月 11 日在?Blood Cancer Discovery?上在線發(fā)表，論文題為《熱療選擇性地破壞致癌融合蛋白》（Hyperthermia Selectively Destabilizes Fusion Oncoproteins）。

圖 | 相關(guān)論文（來源：受訪者）

該課題組的博士后亞森?買買提依明、王茜茜、楊暢為并列第一作者，那仁滿都拉教授和許志宏研究員擔(dān)任共同通訊作者。

圖 | 本次論文的作者，右一為那仁滿都拉教授，左一為許志宏研究員（來源：受訪者）

據(jù)了解，三氧化二砷及其代謝產(chǎn)物在白血病治療中的作用、以及分子機(jī)理和難治性白血病的創(chuàng)新療法，是那仁滿都拉團(tuán)隊的長期研究方向。

經(jīng)過多年研究他們發(fā)現(xiàn)，相對溫和的熱激、能顯著幫助降低 P/R 融合蛋白的穩(wěn)定性。

更重要的發(fā)現(xiàn)是，針對當(dāng)前無法處理的 P/R 蛋白耐藥突變體，熱激方法可起到同樣的作用。

對經(jīng)過熱處理后的 P/R 蛋白泛素化水平進(jìn)行表征之后，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，熱激可以顯著增強(qiáng) P/R 蛋白的泛素化修飾，并使其進(jìn)一步通過自噬 – 溶酶體途徑降解。

圖 | 熱激誘導(dǎo) P/R 融合癌蛋白及其耐藥突變體穩(wěn)定性下降（來源：受訪者）

也就是說，在熱處理之下，融合蛋白能加快降解。說到融合蛋白和正常表達(dá)的蛋白的本質(zhì)區(qū)別，那仁滿都拉表示，融合蛋白指的是兩個本來正常的基因，在染色體易位之后會互相移位發(fā)生融合，這種融合在白血病患者身上比較常見。

他說，多種白血病病因就在于兩個基因互相移位之后產(chǎn)生了融合蛋白，進(jìn)而導(dǎo)致白血病。

在熱激治療白血病的過程中，起作用最多的不是基因而是蛋白。說到這里，那仁滿都拉打了個比方，他說基因好比是發(fā)號施令者，而蛋白則是執(zhí)行者?；虬l(fā)命令之后，蛋白不去執(zhí)行，那么基因便不會起到作用。

正常情況下，兩個基因融合以后其分子量會增大，蛋白的分子量越大，遇熱就更容易不穩(wěn)定。因此，該研究通過提高溫度把體內(nèi)的 PML/RARα 融合蛋白進(jìn)行降解。

該研究也表明，臨床上目前治療 APL 的一線藥物三氧化二砷誘導(dǎo) P/R 融合蛋白降解的分子機(jī)制和熱激的機(jī)制并不相同。

原因有二，其一，三氧化二砷可以明顯誘導(dǎo) P/R 蛋白的 SUMO 化，但是熱激并不能促進(jìn) P/R 蛋白發(fā)生 SUMO 化。

其二，三氧化二砷誘導(dǎo)的 P/R 蛋白降解，主要以蛋白酶體途徑進(jìn)行，熱激誘導(dǎo)的 P/R 蛋白降解，則更多依賴溶酶體途徑。所以該團(tuán)隊推測，三氧化二砷和熱激或許具備協(xié)同作用。

在 40℃ 的環(huán)境下，每天給急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞進(jìn)行半小時的溫和熱激、并聯(lián)合低濃度三氧化二砷處理時，他們發(fā)現(xiàn)這能顯著地使 P/R 融合蛋白的表達(dá)保持在低水平，而且還能誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞分化標(biāo)志物CD11b的上調(diào)，癌細(xì)胞活力也會被降低。

圖 | 連續(xù)熱激與低濃度砷劑聯(lián)用能夠維持 P/R 融合蛋白低水平（來源：受訪者）

基于體外研究成果，針對三例處于終末期的急性早幼粒細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)耐藥患者，該團(tuán)隊采用熱療與砷劑聯(lián)合的姑息療法進(jìn)行嘗試性治療。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三位患者的病情，均得到一定程度的延緩，相關(guān)治療指標(biāo)也得到改善。

其中一位患者在復(fù)發(fā)后，其白血病細(xì)胞在腦部浸潤、并形成了腫瘤，而通過熱療和砷劑的聯(lián)合治療后，患者腦部腫瘤的 SUV 值（Standardized UptakeValue，標(biāo)準(zhǔn)攝取值）得到明顯降低。

這說明，患者體內(nèi)的腫瘤組織代謝率下降，惡性程度也開始減少。綜上，三位患者的臨床數(shù)據(jù)，表明熱療與砷劑的聯(lián)合，對于傳統(tǒng)療法無效的急性早幼粒細(xì)胞白血病砷劑耐藥患者，已具備一定治療潛力。

圖 | 熱激與砷劑聯(lián)用顯著改善復(fù)發(fā)耐藥 APL 患者的相關(guān)治療指標(biāo)（來源：受訪者）

熱激影響 P/R 蛋白穩(wěn)定性的機(jī)制是什么？

知其然，還要知其所以然。既然有效果，就要找出有效果的原因。

熱激影響 P/R 蛋白穩(wěn)定性的機(jī)制到底是什么？以及它又是如何誘導(dǎo) P/R 蛋白泛素化水平上升、進(jìn)而促進(jìn) P/R 蛋白降解的呢？

目前已知急性早幼粒細(xì)胞白血病的發(fā)病機(jī)理中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一是：P/R 融合蛋白通過與核受體輔阻遏物（NCoRs）的異常相互作用形成 P/R-NCoRs 復(fù)合體，可以招募組蛋白脫乙?；福℉DAC）、DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）等表觀修飾酶，從而會抑制細(xì)胞分化、以及衰老相關(guān)基因的表達(dá)。

該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，熱激可以特異性地靶向 P/R-NCoRs 復(fù)合體，并使其穩(wěn)定性下降，從而發(fā)揮治療作用。假如破壞 P/R 和 NCoRs 的相互作用，比如構(gòu)建不與 NCoRs 結(jié)合的 P/R 突變體、敲降 NCoRs 蛋白或 ATRA 預(yù)處理解離 P/R 和 NCoRs，這時熱激就無法再誘導(dǎo) P/R 蛋白去發(fā)生穩(wěn)定性改變。

而這恰恰說明，在熱激降解 P/R 融合蛋白過程中，NCoRs 起著關(guān)鍵作用。

那仁滿都拉等人還發(fā)現(xiàn)，熱激可以增強(qiáng) E3 泛素連接酶 SIAH2 與 P/R 蛋白的結(jié)合，敲降 SIAH2 則可明顯減少熱激誘導(dǎo)的 P/R-NCoRs 復(fù)合體的泛素化修飾，這說明 E3 連接酶 SIAH2 參與熱激誘導(dǎo) P/R-NCoRs 復(fù)合體泛素化和降解。

圖 | 熱激降解 P/R 融合癌蛋白的分子機(jī)制示意圖（來源：受訪者）

除卻 P/R 融合蛋白之外，他們還發(fā)現(xiàn)熱激可以下調(diào)其它融合癌蛋白穩(wěn)定性，比如 AML1/ETO 和 TEL/AML1 等融合癌蛋白。

概括來說，和傳統(tǒng)化療、放療以及手術(shù)治療的不同之處在于，本次研究不僅能為目前臨床治療束手無策的復(fù)發(fā)難治性急性早幼粒細(xì)胞白血病提供無創(chuàng)傷、非侵入式的新方法，還能給其他由融合癌蛋白驅(qū)動的疾病，提供新型研究方向和治療策略。

已申請臨床試驗，正在研究給藥方式和劑量

談及泡澡是否會對機(jī)體產(chǎn)生其他影響，那仁滿都拉告訴 DeepTech：

“用溫度去治療腫瘤迄今已有一百多年歷史，比如 19 世紀(jì)末，癌癥免疫治療之父威廉?科利（William Coley），曾使用失活的細(xì)菌疫苗，去誘導(dǎo)患者發(fā)燒，從而讓部分腫瘤患者得以治愈，這說明‘發(fā)熱’或具有一定抗癌作用。但是目前來看，機(jī)制不清楚，效果也不穩(wěn)定?！?/p>

故此，他表示，本次研究的確具備一定抗腫瘤作用，但目前只針對血液病。

目前，那仁滿都拉團(tuán)隊已申請臨床試驗，并主要研究急性早幼粒白血病，相比其他白血病患者，這種疾病的患者更少。

他們現(xiàn)在正在做的臨床試驗，一般圍繞耐藥患者，即在那些對所有藥物都對其不起作用、且沒有其他適用治療方法的患者身上實施治療。

那仁滿都拉表示，將在浙大附屬一院做實驗，雖然從理論上讓患者泡澡并沒有問題，但也必須通過相應(yīng)的倫理，以及獲得患者的知情同意書。

提及給藥方案，他告訴 DeepTech，通過泡澡來產(chǎn)生科學(xué)合理的熱能，的確具有一定的抗腫瘤作用。

在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊正在尋找臨床上具有一定作用的藥物，服藥方式預(yù)計可同時選擇口服和靜脈注射。

屆時還要探清和泡澡熱療搭配的藥物方劑，比如是服藥之后再去泡澡，還是泡澡之后再去服藥，這都要符合相應(yīng)的科學(xué)范疇。

另據(jù)悉，Blood Cancer Discovery?期刊將本項工作選為焦點研究（Spotlight），并邀請法國科學(xué)院院士、急性早幼粒細(xì)胞白血病領(lǐng)域國際頂尖學(xué)者修格?德特教授（Hugues de Thé）為該科研成果撰寫評論專文。

圖 | 評論文章（來源：受訪者）

修格?德特教授對那仁滿都拉團(tuán)隊的工作給予高度評價，其認(rèn)為本次研究結(jié)果和提出的相關(guān)概念，可為進(jìn)一步研究熱療誘導(dǎo)的融合癌蛋白降解、尤其是是因分子量較大而易于錯誤折疊及聚集的融合癌蛋白降解鋪平了道路。

來源：麻省理工科技評論