2021年5月13日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院王濤實(shí)驗(yàn)室在《PLOS Genetics》雜志在線發(fā)表題為“RACK1 modulates polyglutamine-induced neurodegeneration by promoting ERK degradation in Drosophila”的研究論文 (https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009558)。文章報(bào)道了支架蛋白R(shí)ACK1通過(guò)調(diào)控ERK的降解，緩解多聚谷氨酰胺疾病的進(jìn)程。
多聚谷氨酰胺疾病 (polyglutamine diseases) 是一類由于CAG重復(fù)擴(kuò)增而導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病。重復(fù)擴(kuò)增的致病基因翻譯出帶有多聚谷氨酰胺鏈的致病蛋白，在細(xì)胞質(zhì)以及細(xì)胞核中形成寡聚體和聚集體，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡。目前已知9種多聚谷氨酰胺疾病，包括六種脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥 (spinocerebellar ataxias1/2/3/6/7/17)，亨廷頓舞蹈癥 (Huntington’s Disease, HD)，齒狀紅核蒼白球萎縮癥 (Dentatorubral pallidoluysian atrophy, DRPLA)，和脊髓延髓醒肌肉萎縮癥 (spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA)。對(duì)于多聚谷氨酰胺疾病的研究已經(jīng)超過(guò)一百年，但其致病機(jī)制仍不清楚。

作者在果蠅眼睛中表達(dá)63個(gè)CAG重復(fù)序列 (63Q)，發(fā)現(xiàn)果蠅眼睛細(xì)胞死亡，建立了多聚谷氨酰胺疾病模型。通過(guò)EMS誘變劑誘導(dǎo)的遺傳篩選，作者鑒定到支架蛋白rack1突變體能顯著抑制63Q導(dǎo)致的眼睛細(xì)胞死亡，以及亨廷頓舞蹈癥和3型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，說(shuō)明rack1能抑制多聚谷氨酰胺疾病的進(jìn)程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)rack1并不影響63Q的單體和聚集體的水平，說(shuō)明rack1不是通過(guò)清除致病蛋白進(jìn)而抑制63Q導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。

(圖1 A：rack1抑制63Q導(dǎo)致的細(xì)胞死亡；B：rack1抑制SCA-3導(dǎo)致的細(xì)胞死亡；C：rack1抑制HD導(dǎo)致的細(xì)胞死亡；D-F：rack1不影響63Q的單體和聚集體水平）

通過(guò)全基因組的RNAi篩選，作者發(fā)現(xiàn)敲低E3泛素連接酶POE能增強(qiáng)rack1對(duì)63Q的抑制作用。進(jìn)一步的生化分析發(fā)現(xiàn)，RACK1作為支架蛋白，通過(guò)調(diào)控POE和ERK的相互作用，促進(jìn)ERK的降解。增加ERK的水平能顯著抑制63Q導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，而敲低ERK能回復(fù)rack1對(duì)63Q的抑制作用，說(shuō)明rack1通過(guò)調(diào)控ERK的降解緩解多聚谷氨酰胺疾病的進(jìn)程。該研究揭示了RACK1在多聚谷氨酰胺疾病進(jìn)程中的作用，并為RACK1/POE/ERK通路作為多聚谷氨酰胺疾病的治療靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。

(圖2 A：敲低poe增強(qiáng)rack1對(duì)63Q導(dǎo)致的細(xì)胞死亡的抑制作用；B：敲低rack1顯著抑制POE和ERK的相互作用）

王濤實(shí)驗(yàn)室博士后謝君和韓勇超為本文的共同第一作者，王濤博士為本文通訊作者。該研究在北京生命科學(xué)研究所完成。

來(lái)源：NIBS