真核細(xì)胞染色體通常會有序的折疊,在空間上會形成有序的三維結(jié)構(gòu)。這些三維結(jié)構(gòu)由大到小主要分為區(qū)室分隔(compartments)、拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域(Topological-Associated Domains,

TADs)以及染色質(zhì)環(huán)狀結(jié)構(gòu)(loops)等。細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變過程中往往伴隨著染色體三維結(jié)構(gòu)的劇烈變化,而這些變化對于推動細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的進(jìn)行起到重要作用。TAD通常被認(rèn)為是一種相對保守的結(jié)構(gòu),在不同物種和同一物種的不同細(xì)胞之間趨于穩(wěn)定。然而近年來的研究發(fā)現(xiàn),在細(xì)胞分化的過程中,TAD的數(shù)量和大小都會發(fā)生變化,這說明TAD在細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變過程中有可能發(fā)生了重組。因此,探討TAD重組因素及其和細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)換之間的關(guān)系尤為重要。

5月25日,中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁俊軍實(shí)驗(yàn)室在Cell Stem Cell上發(fā)表了題為Phase separation of OCT4 controls TAD reorganization to promote cell fate transitions 的文章,首次闡明了關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子OCT4通過相分離(phase separation)機(jī)制調(diào)控TAD重組以推動體細(xì)胞重編程的進(jìn)行。該研究是第一篇闡述相分離機(jī)制調(diào)控染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)以推動細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的文章。
中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁俊軍教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于相分離通過調(diào)控染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)重組促進(jìn)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的研究在《Cell Stem Cell》發(fā)表-肽度TIMEDOO
在該項(xiàng)研究中,研究人員首先對體細(xì)胞重編程不同時(shí)期進(jìn)行了三維基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀組學(xué)等多組學(xué)的四維整合性分析,通過這些分析得到了重編程過程中以TAD重組為核心的染色體三維結(jié)構(gòu)的變化特點(diǎn);闡述了OCT4介導(dǎo)的染色體環(huán)狀結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化通過改變TAD邊界上CTCF的結(jié)合以調(diào)控TAD重組的新機(jī)制;進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)OCT4的相分離特性可調(diào)控TAD重組和細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變;進(jìn)而發(fā)現(xiàn),通過操控TAD重組和OCT4的相分離,可以調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變;最終通過基于TAD重組的新算法鑒定出了新型細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控因子,并對這些新型細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控因子做了功能驗(yàn)證。

該論文首次發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)相分離、染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)和細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變之間的調(diào)控機(jī)制,建立了通過操控TAD重組、和控制蛋白質(zhì)相分離,從而調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的新方法,也開發(fā)了基于染色質(zhì)三維結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)預(yù)測細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控因子的新算法。

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院研究員王佳博士為論文第一作者,四川大學(xué)華西醫(yī)院于浩澎博士、中山醫(yī)學(xué)院博士研究生馬倩為該論文共同第一作者,中山醫(yī)學(xué)院丁俊軍教授為論文唯一通訊作者。

來源:中山醫(yī)學(xué)院