論文標(biāo)題：Mitochondrial Mechanisms of Necroptosis in Liver Diseases（肝病中壞死病的線粒體機(jī)制）

期刊：IJMS

作者：Chen Xue, Xinyu Gu, Ganglei Li, Zhengyi Bao and Lanjuan Li

發(fā)表時(shí)間：23 December 2020

DOI：10.3390/ijms22010066

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肝病，包括乙型肝炎、丙型肝炎、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎以及相關(guān)的肝纖維化、肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌等肝臟疾病，是世界疾病和死亡的主要原因之一。盡管人們對(duì)各種肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究，但對(duì)于終末期肝臟疾病仍沒有有效的治療方法。因此，更好地了解肝病的分子機(jī)制，開發(fā)潛在的治療靶點(diǎn)是至關(guān)重要的。

圖片來源：Pixabay

線粒體調(diào)控細(xì)胞壞死性凋亡

壞死性凋亡 (Necroptosis) 是肝臟中一種常見的可調(diào)控的程序性細(xì)胞壞死形式，其激活并不依賴于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，具有壞死和細(xì)胞凋亡的共同特征。來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院的李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)在IJMS發(fā)表的綜述回顧了眾多線粒體介導(dǎo)細(xì)胞壞死性凋亡的多種分子機(jī)制，并討論了其在多種肝病中的作用及潛在臨床研究，為未來的肝病病理生理學(xué)研究及其治療方法提供了啟示。

盡管壞死體復(fù)合物誘導(dǎo)細(xì)胞壞死性凋亡的具體作用機(jī)制仍不清楚，但一些研究已表明ROS的生成與細(xì)胞壞死性凋亡密切相關(guān)，例如在一些細(xì)胞中ROS可促進(jìn)RIPK1自身磷酸化等；此外，如圖1所示，線粒體PGAM5的雙重功能在細(xì)胞壞死性凋亡中發(fā)揮重要作用；如圖2所示，在腫瘤壞死因子誘導(dǎo)途徑中，磷酸化的RIPK3可直接增加一些代謝酶的活性，例如：谷氨酸氨連接酶 (GLUL) 和谷氨酸脫氫酶1 (GLUD1) 誘導(dǎo)細(xì)胞壞死性凋亡；同時(shí)，作者也總結(jié)了線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔和親環(huán)素蛋白D、B細(xì)胞淋巴瘤2 (BCL-2) 蛋白家族以及其他線粒體機(jī)制對(duì)細(xì)胞壞死性凋亡的調(diào)控作用；以上多種機(jī)制表明線粒體及其代謝在細(xì)胞壞死性凋亡過程中重要的調(diào)控作用。

圖1. PGAM5在細(xì)胞壞死性凋亡的雙重功能

圖2. 線粒體代謝酶在細(xì)胞壞死性凋亡的作用

肝病壞死性凋亡的線粒體機(jī)制

線粒體功能障礙與急性肝損傷有關(guān)，作者首先討論了在急性肝損傷中壞死性凋亡的線粒體機(jī)制，例如單核細(xì)胞增生李斯特氏菌感染致小鼠急性肝損傷時(shí)，RIPK1/RIPK3/MLKL信號(hào)通路被激活，隨后導(dǎo)致壞死性凋亡和肝損傷；而敲除RIPK1基因可減輕感染小鼠肝組織中的線粒體功能障礙和壞死性凋亡。

隨后，作者又討論了線粒體在慢性肝病中壞死性凋亡的作用機(jī)制。盡管大量研究已證實(shí)細(xì)胞凋亡與慢性肝病之間具有明確的聯(lián)系，但壞死性凋亡的發(fā)生及其對(duì)慢性肝病的影響是有爭(zhēng)議的。這種矛盾在于，理論上壞死性凋亡的發(fā)生依賴于RIPK3，但原代小鼠肝細(xì)胞等中并未檢測(cè)到RIPK3的表達(dá)。盡管如此，在肝臟層面越來越多的研究反映出線粒體功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致慢性肝病。此外，很多研究都表明，壞死性凋亡通過線粒體相關(guān)信號(hào)通路在肝癌細(xì)胞中發(fā)生。氨基末端激酶 (JNK)、BAX、BAK等蛋白在肝癌細(xì)胞中，對(duì)線粒體調(diào)控壞死性凋亡過程中均發(fā)揮著重要作用。

研究結(jié)論

在各種肝病中，線粒體是壞死性凋亡通路的多方面調(diào)節(jié)因子，發(fā)揮著促炎，增強(qiáng)免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)疾病進(jìn)展等多重功能。壞死性凋亡，通過PIPK1/PIPK3/MLKL途徑導(dǎo)致線粒體功能障礙。隨著基因編輯技術(shù)的進(jìn)步，糾正線粒體介導(dǎo)途徑中重要的突變基因，從而改善某些肝臟疾病的進(jìn)程變得可實(shí)現(xiàn)。然而在確定安全有效的抑制劑或改善線粒體功能的藥物之前，科學(xué)家們?nèi)杂泻芏喙ぷ饕觥?/p>

研究展望

線粒體在細(xì)胞壞死性凋亡中發(fā)揮著重要調(diào)控作用，這暗示著通過靶向抑制線粒體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡/壞死通路對(duì)肝病的預(yù)防和治療具有較大的前景。正如學(xué)界發(fā)現(xiàn)，在非酒精性脂肪性肝中，壞死性凋亡通路被激活，而抑制RIPK1可以改善高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠非酒精性脂肪性肝炎的特征。雖然目前對(duì)多種肝病的線粒體壞死性凋亡機(jī)制取得了一定進(jìn)展，但目前研究多在肝病的動(dòng)物模型中完成，并不能完全反映反應(yīng)人類肝病的全部特征。目前已報(bào)道了很多靶向線粒體障礙治療肝病的方法，但仍存在著很多非特異性反應(yīng)，因此開發(fā)和測(cè)試針對(duì)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡信號(hào)通路中特定步驟的小分子靶點(diǎn)是必要的。

期刊簡(jiǎn)介

International Journal of Molecular Sciences (IJMS)(ISSN 1422-0067；IF 4.556) 是國(guó)際同行評(píng)審的開放獲取期刊，包含主題為生物化學(xué)、分子和細(xì)胞生物學(xué)、分子生物物理學(xué)、分子醫(yī)學(xué)以及化學(xué)分子研究等方面。IJMS采取單盲同行評(píng)審，一審周期約為10天，文章從接收到發(fā)表僅需2天。

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