2021年5月17日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陸劍研究員課題組在WIREs RNA發(fā)表題為“Evolutionary driving forces of A-to-I editing in metazoans”的綜述論文。

由ADAR（adenosine deaminase acting on RNA）蛋白介導(dǎo)的腺嘌呤到次黃嘌呤（A-to-I）的RNA編輯是后生動物中廣泛存在的轉(zhuǎn)錄后修飾。由于I會被識別為G，因此A-to-I RNA編輯在不改變基因組序列的情況下，時(shí)空特異性地增加了轉(zhuǎn)錄組和蛋白組的多樣性。陸劍課題組之前的工作已經(jīng)報(bào)道了在果蠅中存在大量改變氨基酸的非同義RNA編輯位點(diǎn)（Nonsyn），這些編輯位點(diǎn)呈現(xiàn)出適應(yīng)性信號，受到正向自然選擇（Duan et al., 2017, PLoS Genetics），并且這些成簇分布的、具有適應(yīng)性的非同義RNA編輯事件傾向于連鎖在相同mRNA分子上，同時(shí)被編輯（Duan et al., 2018, Molecular Biology and Evolution）。課題組還報(bào)道了果蠅和蜜蜂里A-to-I編輯的趨同適應(yīng)性演化：雖然編輯位點(diǎn)的位置不保守，但很多發(fā)生在相同基因上，并在兩個(gè)物種中都呈現(xiàn)出適應(yīng)性信號（Duan et al., 2021, iScience）。

在該綜述中，作者總結(jié)該領(lǐng)域相關(guān)進(jìn)展，探討了ADAR基因的演化、A-to-I RNA編輯位點(diǎn)在后生動物中的分布和演化驅(qū)動力、非同義編輯位點(diǎn)的生物學(xué)意義，以及RNA編輯的趨同演化現(xiàn)象。

基因復(fù)制事件是新基因產(chǎn)生的重要來源。ADAR基因、tRNA編輯酶ADAT基因，以及不具編輯活性只在睪丸中表達(dá)的ADAD基因就是由一系列基因復(fù)制事件產(chǎn)生的（圖1）。ADAT基因最古老，在后生動物與原生動物中都存在。而ADAR與ADAD的同源性更高。由于ADAR在后生動物中都存在，ADAD只在脊椎動物中存在，因此最可能的演化歷程是，在后生動物與原生動物分歧之后，ADAR由ADAT復(fù)制產(chǎn)生，并在脊椎動物中由ADAR演化出了ADAD。

圖1 ADAR、ADAD與ADAT基因的演化關(guān)系

同時(shí)，在演化過程中ADAR自身也經(jīng)歷復(fù)制與丟失事件。哺乳類有3個(gè)ADAR，其中ADAR1主要負(fù)責(zé)重復(fù)序列（如靈長類Alu）的編輯，ADAR2主要負(fù)責(zé)mRNA編碼區(qū)的編輯，ADAR3沒有編輯活性。ADAR1與ADAR2來源于基因復(fù)制事件，而ADAR3是由ADAR2進(jìn)一步復(fù)制產(chǎn)生的。昆蟲中則是丟失了ADAR1，僅存在一個(gè)Adar，與哺乳類ADAR2同源（圖1）。

在編輯位點(diǎn)有詳盡研究的16個(gè)代表性后生動物物種中，編輯位點(diǎn)數(shù)量以及分布規(guī)律很不一樣（圖2）。例如，哺乳動物中編輯位點(diǎn)大部分位于重復(fù)序列，而果蠅和頭足類動物中，編碼區(qū)的位點(diǎn)占了很大比例。因此，作者接下來探討了在后生動物中RNA編輯位點(diǎn)的演化驅(qū)動力，認(rèn)為以下這些因素可能造成不同物種中編輯位點(diǎn)的差異。

首先是ADAR基因的種類。哺乳動物中有介導(dǎo)重復(fù)序列編輯的ADAR1，而果蠅中丟失ADAR1，僅有負(fù)責(zé)CDS編輯的ADAR2同源基因。ADAR基因的差別能夠部分解釋RNA編輯位點(diǎn)在這些進(jìn)化枝上的分布差異。

圖2 16個(gè)代表性后生動物的演化關(guān)系、編輯位點(diǎn)數(shù)量分布，以及ADAR基因種類

其次，ADAR基因表達(dá)模式不同。哺乳類ADAR1與ADAR2在多種組織中表達(dá)，可能產(chǎn)生非特異性的過度編輯，這些編輯位點(diǎn)大多是中性或輕微有害的。而果蠅的Adar主要在神經(jīng)組織中表達(dá)，編輯位點(diǎn)也是富集在神經(jīng)相關(guān)基因上。

第三，由于RNA編輯依賴于RNA二級結(jié)構(gòu)和位點(diǎn)前后的序列特征，因此凡是影響這些順式作用元件的DNA突變都會驅(qū)動編輯位點(diǎn)的演變。

第四，不同物種的基因組組成也是決定編輯位點(diǎn)分布的一大因素。哺乳動物基因組中重復(fù)序列比例很高（人類55%），而編輯位點(diǎn)進(jìn)一步富集于重復(fù)區(qū)域（人類98%的編輯位點(diǎn)在重復(fù)區(qū)域）。相比之下，黑腹果蠅基因組中重復(fù)序列比例較低（22%），而編輯位點(diǎn)則更加規(guī)避重復(fù)區(qū)域（16%的位點(diǎn)在重復(fù)區(qū)域）。

第五，不同物種的有效群體N_e大小不同，使得自然選擇力度不同。黑腹果蠅的有效群體遠(yuǎn)大于人類，因此果蠅中的正選擇與負(fù)選擇都更有效，有利的RNA編輯位點(diǎn)更傾向于保留，有害的編輯位點(diǎn)更快被去除。

作者討論了改變氨基酸的非同義編輯位點(diǎn)（Nonsyn）的生物學(xué)意義。在眾多的非同義編輯位點(diǎn)中，除了極個(gè)別有詳盡功能研究的位點(diǎn)之外，大部分位點(diǎn)的功能是未知的。現(xiàn)有的兩種互補(bǔ)的理論認(rèn)為，非同義編輯位點(diǎn)一方面可以增加轉(zhuǎn)錄組和蛋白組的多樣性，另一方面可以彌補(bǔ)有害的DNA突變（圖3）。

圖3 兩種互補(bǔ)的理論解釋非同義編輯位點(diǎn)的生物學(xué)意義

在果蠅中，非同義編輯位點(diǎn)的出現(xiàn)頻率和編輯水平都要高于同義編輯位點(diǎn)，說明非同義編輯位點(diǎn)是具有演化適應(yīng)性的。并且，非同義編輯傾向于發(fā)生在演化上保守的區(qū)域，這進(jìn)一步支持RNA編輯的適應(yīng)性假說，保守區(qū)域的DNA突變受到限制，而RNA編輯在轉(zhuǎn)錄后水平時(shí)空特異性地增加了蛋白多樣性。在頭足類動物中，數(shù)以萬計(jì)的非同義編輯位點(diǎn)被鑒定到，并且這些位點(diǎn)附近的基因組突變很少。由于RNA編輯依賴于二級結(jié)構(gòu)，而突變可能破壞二級結(jié)構(gòu)，因此頭足類動物中存在轉(zhuǎn)錄組多樣性與基因組演化之間的權(quán)衡（Liscovitch-Brauer et al., 2017, Cell）。

另一方面，RNA編輯也可以彌補(bǔ)有害的G>A DNA突變。理論認(rèn)為，一些位點(diǎn)基因組上發(fā)生G>A突變之后是輕微有害的，而RNA編輯則是由于容忍了這種有害DNA突變而得以保留下來（Jiang & Zhang, 2019, Nature Communications）。對靈長類RNA編輯位點(diǎn)的分析也支持了這一理論（An et al., 2019, Genome Biology）?？傊?，RNA編輯既可以用于增加多樣性，又可以彌補(bǔ)有害突變，這兩種功能的相對權(quán)重在不同的物種中并不相同，有待進(jìn)一步研究。

作者討論了RNA編輯的趨同演化。趨同演化是指關(guān)系較遠(yuǎn)的物種獨(dú)立演化出相似的特征以適應(yīng)特定環(huán)境。在哺乳動物中，ADAR1介導(dǎo)的對重復(fù)序列的RNA編輯阻止MDA5引發(fā)免疫反應(yīng)，該機(jī)制在哺乳動物中高度保守，但重復(fù)序列上的編輯位點(diǎn)在不同哺乳動物中保守性卻很低。在果蠅和蜜蜂中，發(fā)生在CDS的編輯位點(diǎn)，都展現(xiàn)出適應(yīng)性信號，這些位點(diǎn)雖然位置不保守，但很多發(fā)生在相同基因上（圖4），因此RNA編輯在果蠅和蜜蜂兩個(gè)進(jìn)化枝上呈現(xiàn)出趨同演化（Duanet al., 2021, iScience）。

圖4 果蠅和蜜蜂里RNA編輯的趨同演化

陸劍為該論文的通訊作者。生命學(xué)院博士后段元格是論文的第一作者，博士生唐小鹿對該論文作出重要貢獻(xiàn)。該研究得到科技部、國家自然科學(xué)基金委（NSFC）和以色列科學(xué)基金會（ISF）的支持。

參考文獻(xiàn):

[1]Y. Duan, S. Dou, S. Luo, H. Zhang and J. Lu. Adaptation of A-to-I RNA editing in Drosophila. PLoS Genetics. 2017, 13: e1006648.https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006648

[2]Y. Duan, S. Dou, H. Zhang, C. Wu, M. Wu and J. Lu. Linkage of A-to-I RNA editing in metazoans and the impact on genome evolution. Molecular Biology and Evolution. 2018, 35: 132-148.https://doi.org/10.1093/molbev/msx274

[3]Y. Duan, S. Dou, H. Porath, J. Huang, E. Eisenberg, J. Lu. A-to-I RNA editing in honeybees shows signals of adaptation and convergent evolution. iScience. 2021, 24: 101983. https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101983

[4]N. Liscovitch-Brauer, S. Alon, H. Porath, B. Elstein, R. Unger, T. Ziv, A. Admon, et al.Trade-off between Transcriptome Plasticity and Genome Evolution in Cephalopods. Cell. 2017, 169: 191-202 e111.http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.03.025

[5] D. Jiang, & J. Zhang. The preponderance of nonsynonymous A-to-I RNA editing in coleoids is nonadaptive. Nature Communications, 2019, 10, 5411. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13275-2

[6] N. An, W. Ding, X. Yang, J. Peng, B. He, Q. Shen,et al. Evolutionarily significant A-to-I RNA editing events originated through G-to-A mutations in primates. Genome Biology, 2019, 20, 24.https://doi.org/10.1186/s13059-019-1638-y

來源： 北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院