2021年6月8日，清華大學醫(yī)學院張林琦教授、生命科學學院與北京市結構生物學高精尖創(chuàng)新中心王新泉教授以及首都醫(yī)科大學北京佑安醫(yī)院張彤教授合作，在《免疫學》(Immunity) 雜志發(fā)表題為《新型冠狀病毒突變株中和抗體逃逸機制及拓展使用其它物種ACE2受體》(Analysis of SARS-CoV-2 variant mutations reveals neutralization escape mechanisms and the ability to use ACE2 receptors from additional species)的研究論文。該論文確認了突變病毒株刺突糖蛋白多個突變位點對中和抗體逃逸以及對不同物種ACE2使用的影響，顯示突變株對目前抗體治療以及疫苗保護構成嚴峻挑戰(zhàn)。這是該團隊在抗新冠抗體研究一系列成果后又一重要工作，為抗體藥物和疫苗優(yōu)化提供了重要科學依據(jù)和指導(Ju et al, 2020, Nature. Ge et al, 2021, Nature Communications. Yan et al, 2021, Cell Research)。

圖1.新冠病毒突變株逃逸中和抗體及拓展使用其它物種ACE2受體能力

新型冠狀病毒爆發(fā)以來，世界各地的研究團隊利用感染者血液樣本分離高強度中和抗體，開展基于原始病毒株序列設計疫苗，現(xiàn)在已經(jīng)有多個抗體藥物和預防性疫苗得到了本國和世界衛(wèi)生組織監(jiān)管部門緊急批準使用(EUA)。其中包括再生元和禮來公司的抗體雞尾酒療法；輝瑞/BioNtech和Moderna公司的mRNA疫苗；強生與阿斯利康公司的腺病毒載體疫苗，以及我國滅活和重組蛋白疫苗等。但隨著新冠病毒在全球的持續(xù)流行，病毒突變不斷累積，導致流行病毒株抗原性的改變。去年年末，英國突變株B.1.1.7、南非突變株B.1.351和巴西突變株P.1開始大規(guī)模流行。這些突變株刺突蛋白上的突變很可能影響當前抗體治療藥物和疫苗的保護效果，以及跨種傳播到其他的宿主動物。

圖2. 新冠突變株與單點突變對RBD表位和NTD表位單抗中和活性的影響

研究團隊構建了包含三株新冠流行突變株、單點突變或多點突變總計28種假病毒，評估了包含7個臨床研究抗體在內(nèi)的12種中和抗體以及23份新冠病毒原始株感染者血清的中和能力。研究發(fā)現(xiàn)南非突變株B.1.351對中和的逃逸影響最明顯，其次是巴西突變株P.1和英國突變株B.1.1.7。這個抗性等級與刺突蛋白N端結構域(NTD)的Y144del以及242-244del突變以及受體結構域(RBD)中的K417N/T、E484K、N501Y突變相對應。通過解析南非突變株B.1.351與抗體P2C-1F11的晶體結構，從原子水平解析了突變株逃逸抗體中和的分子機制。此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)新冠病毒通過K417N/T、Y453F、E484K、F486L、N501Y等突變，增強了利用小鼠或水貂ACE2入侵宿主細胞的能力。以上發(fā)現(xiàn)揭示了新冠病毒突變株對當前抗體藥物和血清中和能力的影響，為抗體藥物的優(yōu)化、以及下一代疫苗設計提供了關鍵信息和指導。

清華大學醫(yī)學院博士后王若珂、助理研究員張綺以及清華大學生命學院博士后葛紀彎為本文的共同第一作者。清華大學醫(yī)學院張林琦教授、清華大學生命學院王新泉教授以及首都醫(yī)科大學北京佑安醫(yī)院張彤教授為本文的通訊作者。清華大學醫(yī)學院丁強研究員、首都醫(yī)科大學北京地壇醫(yī)院張福杰教授以及深圳市第三人民醫(yī)院張政教授為該工作提供了大量的幫助和指導。該研究由國家科技重大專項、國家自然科學基金、北京市科學技術委員會、深圳市科技創(chuàng)新委員會和清華大學春風基金、騰訊基金會、北京市結構生物學高精尖創(chuàng)新中心等機構的大力支持。

原文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00247-8

來源：清華大學醫(yī)學院