近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院生物醫(yī)藥與技術(shù)研究所研究員耿晉、博士后張一川和英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的Mark Bradley等探索了利用醫(yī)用放射治療X射線(xiàn)源激活抗腫瘤前藥的可能性，并取得了一系列成果。研究結(jié)果以Switching on prodrugs using radiotherapy為題，發(fā)表在Nature Chemistry上，耿晉和張一川為論文的第一作者，耿晉和Mark Bradley為論文的共同通訊作者。

化療藥物經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期發(fā)展，目前在癌癥治療中占據(jù)重要地位，然而，一些傳統(tǒng)化學(xué)治療藥物不能選擇性地殺死或阻止腫瘤細(xì)胞的增殖，相反，它們作用于包括正常細(xì)胞在內(nèi)的所有組織和細(xì)胞，導(dǎo)致了化療的副作用。前藥（Prodrug）技術(shù)被認(rèn)為是一種可有效解決該問(wèn)題的方法，通?？赏ㄟ^(guò)化學(xué)合成或生物合成的方法將原型藥的活性位點(diǎn)進(jìn)行修飾，使其失去藥理活性而轉(zhuǎn)化為低毒性或無(wú)毒性的前藥。當(dāng)前藥到達(dá)腫瘤區(qū)域時(shí)，通過(guò)腫瘤微環(huán)境刺激或通過(guò)外界刺激將修飾基團(tuán)解離，釋放原型藥分子，即可在保證對(duì)正常組織和細(xì)胞影響最小化的同時(shí)殺傷腫瘤，實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)治療的目的。

通常，用于激活前藥的刺激可分為兩大類(lèi)——內(nèi)部刺激和外部刺激，其中，內(nèi)部刺激主要包括腫瘤微環(huán)境中過(guò)表達(dá)的酶、較低的pH、較低的氧含量以及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的氧化還原性物質(zhì)等；外部刺激相對(duì)而言具有更高的時(shí)空可操控性，如光、超聲波、熱輻射以及合成分子注射等刺激能夠在指定時(shí)間、指定部位實(shí)現(xiàn)對(duì)前藥分子的高效激活。

放射治療作為一種有效抑制腫瘤生長(zhǎng)的治療手段，常與藥物治療聯(lián)合使用以治療晚期癌癥。惡性腫瘤同期放化療（concomitant chemo-radiotherapy或chemoradiotherapy）源于綜合治療的理念，目前已成為一些臨床常見(jiàn)腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，用于延長(zhǎng)患者生存期。然而，目前的聯(lián)合治療方法通常是利用化學(xué)藥物促進(jìn)放射治療效果，但利用放射治療射線(xiàn)源（即X射線(xiàn)）作為刺激能量源激活前藥的研究仍有限。但不難想象，如果將抗腫瘤藥物制成可通過(guò)X射線(xiàn)激活的前藥，給藥后由于前藥本身的低毒性，則可有效降低其對(duì)患者產(chǎn)生系統(tǒng)毒性，在放射治療時(shí)，X射線(xiàn)針對(duì)腫瘤區(qū)域的輻射能夠激活腫瘤區(qū)域內(nèi)的前藥分子激活其藥效，從而實(shí)現(xiàn)針對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)殺傷，并有效降低藥物分子對(duì)正常組織產(chǎn)生的副作用。

在課題研究初期，研究人員對(duì)數(shù)十種可能通過(guò)X射線(xiàn)實(shí)現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的潛在活性分子進(jìn)行了大規(guī)模篩查，并且發(fā)現(xiàn)包括磺酰疊氮以及氟代芳基疊氮等幾類(lèi)分子能夠在低劑量X射線(xiàn)輻射下高效轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)磺酰胺和芳香胺。以此為基礎(chǔ)，研究人員進(jìn)一步將這幾類(lèi)活性基團(tuán)引入抗腫瘤藥物中，制備合成了相應(yīng)的前藥分子以及熒光標(biāo)記物，并在細(xì)胞和動(dòng)物層面上分別驗(yàn)證了其藥理活性以及生物安全性。該研究構(gòu)建的前藥分子相比于原型藥能夠在保持藥效的同時(shí)有效降低系統(tǒng)毒性，顯著延長(zhǎng)了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的生存期。因此，該研究工作開(kāi)創(chuàng)了一種全新的前體藥物設(shè)計(jì)方案，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)放化療結(jié)合治療，有望在未來(lái)人類(lèi)對(duì)抗腫瘤的道路上發(fā)揮重要作用。

論文鏈接

圖1.研究人員通過(guò)X射線(xiàn)輻射成功激活了香豆素類(lèi)熒光標(biāo)記物以及帕唑帕尼、阿霉素兩種藥物分子

　　圖2.（a）在X射線(xiàn)作用下前藥被有效激活轉(zhuǎn)化為原型藥阿霉素，在（b）分子水平、（c）細(xì)胞層面、以及（d）動(dòng)物模型上都驗(yàn)證了前藥向阿霉素的有效轉(zhuǎn)化，（e）并且CK、CK-MB、及LDH等標(biāo)志物測(cè)試結(jié)果顯示前藥策略有效降低了阿霉素對(duì)小鼠產(chǎn)生的副作用

來(lái)源： 深圳先進(jìn)技術(shù)研究院