T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia, T-ALL）是血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤。雖然聯(lián)合化療大大改變了T-ALL的療效，但仍有20%的兒童和50%的成人T-ALL患者死于這種疾病。近期對(duì)T-ALL隊(duì)列的外顯子組及轉(zhuǎn)錄組測(cè)序鑒定出一系列T-ALL驅(qū)動(dòng)基因及信號(hào)通路異常，大大推動(dòng)了對(duì)T-ALL病理機(jī)制的了解。然而上述研究都局限于編碼序列，考慮到T-ALL的基因突變顯著低于其它癌癥，尋找基因組非編碼區(qū)突變及基因組結(jié)構(gòu)變異是研究T-ALL分子機(jī)制的重要方向。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心吳虹教授、清華大學(xué)張奇?zhèn)ソ淌谂c北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科主任、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心黃曉軍教授研究團(tuán)隊(duì)合作應(yīng)用Hi-C技術(shù)檢測(cè)中國(guó)人群T-ALL基因組三維結(jié)構(gòu)。該研究整合病人Hi-C與RNA-seq數(shù)據(jù)，揭示了染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致高風(fēng)險(xiǎn)致癌轉(zhuǎn)錄因子HOXA13激活的分子機(jī)制。研究結(jié)果于2021年6月17日以“3D Genome Alterations Associated with Dysregulated HOXA13 Expression in High-Risk T-Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia”為題在線發(fā)表在Nature Communications。

通過(guò)比對(duì)T-ALL與正常T細(xì)胞之間的三維基因組和基因表達(dá)差異，研究者發(fā)現(xiàn)T-ALL中29%的差異表達(dá)基因存在不同尺度基因組三維結(jié)構(gòu)變化，提示T-ALL基因組三維結(jié)構(gòu)改變同基因表達(dá)差異密切相關(guān)。研究人員同時(shí)在14例病人樣本中檢測(cè)到46個(gè)染色體易位事件，其中34個(gè)為首次報(bào)道，47%的相關(guān)斷點(diǎn)處于非編碼區(qū)。在檢測(cè)出染色體易位的病人樣本中，染色體易位都直接導(dǎo)致了致癌轉(zhuǎn)錄因子的異常表達(dá)，說(shuō)明染色體易位是T-ALL的最主要驅(qū)動(dòng)因素。研究人員繼而對(duì)導(dǎo)致致癌轉(zhuǎn)錄因子HOXA13表達(dá)的染色體易位事件進(jìn)行了深入分析，發(fā)現(xiàn)染色體易位通過(guò)兩種方式改變HOXA13處的基因組結(jié)構(gòu)并激活其表達(dá):一類(lèi)染色體易位通過(guò)形成的融合蛋白結(jié)合于HOXA13的調(diào)控元件，激活HOXA13增強(qiáng)子，導(dǎo)致HOXA13表達(dá)；另一類(lèi)則通過(guò)“增強(qiáng)子劫持”（enhancer hijacking）激活HOXA13表達(dá)。他們結(jié)合臨床數(shù)據(jù)及外顯子組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，HOXA13的表達(dá)同T-ALL病人的不良預(yù)后相關(guān)，HOXA13陽(yáng)性病人更富集JAK-STAT通路突變，提示臨床檢測(cè)HOXA13表達(dá)可以幫助鑒別T-ALL易復(fù)發(fā)病人，HOXA13陽(yáng)性病人可能會(huì)得益于JAK-STAT通路抑制劑治療。

染色體易位導(dǎo)致HOXA13激活的分子機(jī)制示意圖

綜上所述，該研究基于Hi-C測(cè)序數(shù)據(jù)，結(jié)合RNA-seq、ATAC-seq及H3K27acChIP-seq等多組學(xué)數(shù)據(jù)，以高分辨率刻畫(huà)了T-ALL中基因同調(diào)控元件相互作用圖譜，首次揭示了基因組三維結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致HOXA13在T-ALL中異常表達(dá)的機(jī)制，提示HOXA13的表達(dá)可以作為T(mén)-ALL預(yù)后標(biāo)志物。該研究對(duì)理解T-ALL發(fā)病的分子機(jī)制與T-ALL靶向治療都具有重要意義和價(jià)值，也為其它癌癥的三維基因組研究提供了范式。

吳虹、張奇?zhèn)ズ忘S曉軍為本文的共同通訊作者。吳虹課題組楊璐助理研究員、張奇?zhèn)フn題組博士研究生陳鳳玲和吳虹課題組博士研究生祝海川為本文共同第一作者。該研究得到北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、國(guó)家自然科學(xué)基金委以及細(xì)胞增殖與分化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。

來(lái)源：北京大學(xué)