2021年7月5日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心伊成器教授團(tuán)隊與北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院高毅勤教授團(tuán)隊在Nature Communications合作發(fā)表題為“DNA repair glycosylase hNEIL1 triages damagedbases via competing interaction modes”的論文，揭示了DNA糖基化酶hNEIL1識別并修復(fù)多種不同類型堿基損傷的分子機(jī)制。

hNEIL1是堿基切除修復(fù)途徑中一個關(guān)鍵的DNA糖基化酶，它可以修復(fù)十多種結(jié)構(gòu)迥異的DNA堿基損傷。遺憾的是，人們對hNEIL1的底物識別機(jī)制還所知甚少，尤其是hNEIL1如何特異性識別這些不同類型的底物，同時卻又能避免細(xì)胞內(nèi)大量存在的正常DNA被錯誤切除。研究人員利用活性位點突變和底物修飾兩種策略，鑒定到一種全新的hNEIL1-DNA作用模式。在該模式下，hNEIL1蛋白無法發(fā)揮糖基化酶活性行使催化功能，因而底物能夠被臨時地保護(hù)起來。分子動力學(xué)模擬對酶-底物結(jié)構(gòu)動態(tài)的分析表明，hNEIL1能夠依靠兩種競爭性構(gòu)象的相互轉(zhuǎn)變來感知底物的類型。基于這一模型，研究人員采用理性設(shè)計實現(xiàn)了對hNEIL1-DNA結(jié)合狀態(tài)的人為操控以及hNEIL1突變體生化活性的恢復(fù)。研究人員揭示了RNA編輯影響hNEIL1酶學(xué)特性的機(jī)制，并提出這一編輯事件能夠在分子層面調(diào)控DNA損傷修復(fù)的效率和準(zhǔn)確性。

hNEIL1的底物識別模型

總的來講，本研究綜合利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)及計算化學(xué)等多重手段，系統(tǒng)詮釋了DNA糖基化酶中存在的一種全新的損傷修復(fù)機(jī)制。由于hNEIL1蛋白的功能異常與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病密切相關(guān)，這項研究有望在未來助力相關(guān)小分子藥物的開發(fā)。此外，本研究中提出的“分類篩選”模型也為人們理解細(xì)胞內(nèi)其它類似酶的底物識別機(jī)制提供了一個示例。

伊成器、高毅勤為本文的共同通訊作者。生命科學(xué)聯(lián)合中心劉夢豪博士、化學(xué)學(xué)院張駿博士以及生命學(xué)院朱晨旭博士為本文共同第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、霍英東教育基金和北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。

來源：北京大學(xué)