2021年07月13日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張傳茂教授實(shí)驗(yàn)室在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上長文在線發(fā)表題為“Sufu negatively regulates both initiations of centrosome duplication and DNA replication”的研究論文。該項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)Sufu獨(dú)立于其在Hedgehog信號(hào)通路中的經(jīng)典功能，作為一個(gè)主控開關(guān)（“masterswitch”），同時(shí)負(fù)調(diào)控中心體和DNA復(fù)制起始的分子機(jī)制。

中心體是由兩個(gè)垂直的筒狀中心粒和外周基質(zhì)組成的。中心體復(fù)制與DNA復(fù)制在每個(gè)細(xì)胞周期中均僅發(fā)生一次并被協(xié)同調(diào)控，其中中心體復(fù)制起始于輪轂樣結(jié)構(gòu)的裝配，而DNA復(fù)制起始于復(fù)制前復(fù)合體（pre-RC）的裝配。許多參與DNA復(fù)制的蛋白也在中心體復(fù)制過程中發(fā)揮功能。然而，中心體復(fù)制和DNA復(fù)制起始的上游協(xié)同調(diào)控因子及其調(diào)控機(jī)制仍有待研究。

該團(tuán)隊(duì)在本項(xiàng)工作中發(fā)現(xiàn)，敲除Sufu的細(xì)胞發(fā)生中心體擴(kuò)增（中心體過度復(fù)制）以及多極紡錘體形成，而恢復(fù)Sufu表達(dá)，能夠抑制中心體過度復(fù)制，恢復(fù)中心體正常數(shù)目，并進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)Sufu負(fù)調(diào)控中心體的復(fù)制。詳細(xì)研究發(fā)現(xiàn)，Sufu通過介導(dǎo)CDK2對CP110的磷酸化修飾負(fù)調(diào)控中心體復(fù)制。

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Sufu同時(shí)負(fù)調(diào)控中心體復(fù)制和DNA復(fù)制起始的分子機(jī)制示意圖

該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，敲除Sufu的細(xì)胞具有核體積增大、染色體數(shù)目變多、胞質(zhì)分裂異常等表型。提高Sufu在細(xì)胞內(nèi)的蛋白含量，能夠減弱核內(nèi)的pre-RC蛋白與染色體的結(jié)合，同時(shí)促使它們由核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入胞質(zhì)，從而抑制DNA復(fù)制起始。深入研究表明，Sufu通過增強(qiáng)Skp2、CDK2與Cdt1的結(jié)合，促進(jìn)核內(nèi)Cdt1的降解，進(jìn)而負(fù)調(diào)DNA復(fù)制。

綜上所述，這項(xiàng)工作鑒定出Hedgehog信號(hào)通路相關(guān)蛋白Sufu是一個(gè)中心體復(fù)制和DNA復(fù)制起始調(diào)控的上游調(diào)控蛋白，是一個(gè)主控開關(guān)，并初步揭示了Sufu蛋白調(diào)控中心體復(fù)制起始和DNA復(fù)制起始的分子機(jī)制。該項(xiàng)工作為解釋細(xì)胞周期和中心體周期的協(xié)同調(diào)控提供了新的理論基礎(chǔ)，也為中心體復(fù)制和DNA復(fù)制各自的調(diào)控機(jī)制提供了新的視角，有助于進(jìn)一步探索細(xì)胞周期和中心體周期互作失調(diào)引起的人類相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)。

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張傳茂教授為本論文的通訊作者，2014級博士研究生莊騰寒為本論文第一作者，實(shí)驗(yàn)室張博言和宋奕泓等其他幾位成員以及合作者南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的程雁教授等為該項(xiàng)工作作出了貢獻(xiàn)。該項(xiàng)工作受到科技部和國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目資助。

信息來源：生命科學(xué)學(xué)院，北京大學(xué)新聞網(wǎng)