2021年07月13日，北京大學生命科學學院張傳茂教授實驗室在《美國科學院院刊》（PNAS）上長文在線發(fā)表題為“Sufu negatively regulates both initiations of centrosome duplication and DNA replication”的研究論文。該項工作發(fā)現(xiàn)Sufu獨立于其在Hedgehog信號通路中的經(jīng)典功能，作為一個主控開關（“masterswitch”），同時負調控中心體和DNA復制起始的分子機制。

中心體是由兩個垂直的筒狀中心粒和外周基質組成的。中心體復制與DNA復制在每個細胞周期中均僅發(fā)生一次并被協(xié)同調控，其中中心體復制起始于輪轂樣結構的裝配，而DNA復制起始于復制前復合體（pre-RC）的裝配。許多參與DNA復制的蛋白也在中心體復制過程中發(fā)揮功能。然而，中心體復制和DNA復制起始的上游協(xié)同調控因子及其調控機制仍有待研究。

該團隊在本項工作中發(fā)現(xiàn)，敲除Sufu的細胞發(fā)生中心體擴增（中心體過度復制）以及多極紡錘體形成，而恢復Sufu表達，能夠抑制中心體過度復制，恢復中心體正常數(shù)目，并進一步實驗證實Sufu負調控中心體的復制。詳細研究發(fā)現(xiàn)，Sufu通過介導CDK2對CP110的磷酸化修飾負調控中心體復制。

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Sufu同時負調控中心體復制和DNA復制起始的分子機制示意圖

該團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，敲除Sufu的細胞具有核體積增大、染色體數(shù)目變多、胞質分裂異常等表型。提高Sufu在細胞內的蛋白含量，能夠減弱核內的pre-RC蛋白與染色體的結合，同時促使它們由核內轉運進入胞質，從而抑制DNA復制起始。深入研究表明，Sufu通過增強Skp2、CDK2與Cdt1的結合，促進核內Cdt1的降解，進而負調DNA復制。

綜上所述，這項工作鑒定出Hedgehog信號通路相關蛋白Sufu是一個中心體復制和DNA復制起始調控的上游調控蛋白，是一個主控開關，并初步揭示了Sufu蛋白調控中心體復制起始和DNA復制起始的分子機制。該項工作為解釋細胞周期和中心體周期的協(xié)同調控提供了新的理論基礎，也為中心體復制和DNA復制各自的調控機制提供了新的視角，有助于進一步探索細胞周期和中心體周期互作失調引起的人類相關疾病的發(fā)病機制和治療靶點。

北京大學生命科學學院張傳茂教授為本論文的通訊作者，2014級博士研究生莊騰寒為本論文第一作者，實驗室張博言和宋奕泓等其他幾位成員以及合作者南京醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院的程雁教授等為該項工作作出了貢獻。該項工作受到科技部和國家自然科學基金委項目資助。

信息來源：生命科學學院，北京大學新聞網(wǎng)