人類基因組中有3000多個(gè)區(qū)域與其他哺乳動(dòng)物（包括與我們關(guān)系最近的靈長(zhǎng)類動(dòng)物）都非常不同。9月2日，發(fā)表在細(xì)胞出版社（Cell Press）旗下期刊Neuron上的一項(xiàng)研究證實(shí)，這些所謂的人類加速區(qū)域（HARs）有近一半在人類大腦發(fā)育重塑過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。該研究為人類進(jìn)化的遺傳基礎(chǔ)提供了重要見解。

“也許神經(jīng)科學(xué)中最有趣的問(wèn)題之一是‘什么讓我們成為人類?’”美國(guó)哈佛大學(xué)和艾倫腦科學(xué)研究所的Christopher Walsh說(shuō)，“具體來(lái)說(shuō)，人類的大腦與其他物種的大腦有什么不同？研究HARs為我們提供了一種非常有針對(duì)性的方法，從遺傳學(xué)的角度回答這個(gè)問(wèn)題?！?/p>

為了系統(tǒng)地分析之前識(shí)別出的3171個(gè)HARs中哪個(gè)最可能對(duì)人類大腦皮層的近期進(jìn)化做出了貢獻(xiàn)，研究人員在對(duì)多種人類和小鼠細(xì)胞類型和組織的研究中檢查了這些區(qū)域的基因調(diào)節(jié)作用。

“在這項(xiàng)研究中，我們知道許多HARs可能作為大腦中基因表達(dá)的調(diào)節(jié)者發(fā)揮作用，但我們對(duì)它們作用于大腦的哪種細(xì)胞類型，以及人類壽命的什么地方或什么時(shí)候，知之甚少?！闭撐墓餐谝蛔髡?、Walsh實(shí)驗(yàn)室成員Ellen DeGennaro說(shuō)，“我們的目標(biāo)是填補(bǔ)有關(guān)哪些HARs在大腦中起重要作用以及如何起作用的空白，這樣研究人員就可以提取最重要的大腦HARs，并對(duì)它們的進(jìn)化功能進(jìn)行更深層次的分析。”

為了克服早期方法的局限性，Walsh和同事開發(fā)了一種叫做CaptureMPRA的新方法。該方法利用條形碼分子倒置探針捕獲目標(biāo)序列，從而獲得整個(gè)HARs元素及其周圍的DNA。通過(guò)這種方法，研究人員尋找了人類和黑猩猩之間HARs增強(qiáng)子功能的重要差異。

他們還將這些數(shù)據(jù)與人類胎兒神經(jīng)細(xì)胞HARs的表觀遺傳數(shù)據(jù)進(jìn)行了整合，以識(shí)別似乎在指導(dǎo)人類特定大腦發(fā)育方面具有重要作用的HARs。研究顯示，與身體其他器官相比，一些加速區(qū)域是大腦特有的。而且，與成人大腦不同，胎兒大腦某些細(xì)胞類型的加速區(qū)域更為特定。

研究人員報(bào)告說(shuō)，總的來(lái)說(shuō)，新發(fā)現(xiàn)表明，許多HARs確實(shí)能促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育。而且，隨著這些人類基因序列與其他哺乳動(dòng)物“背道而馳”，HARs作為神經(jīng)元增強(qiáng)劑的作用大大增強(qiáng)。

研究人員還表示，特別是一種被稱為PPP1R17的HARs調(diào)控基因，在非靈長(zhǎng)類動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物，以及非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類之間的細(xì)胞類型和發(fā)育表達(dá)模式都經(jīng)歷了快速變化。研究表明PPP1R17在細(xì)胞周期中減慢了神經(jīng)祖細(xì)胞的發(fā)育進(jìn)程。這是值得注意的，因?yàn)檠娱L(zhǎng)非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類的細(xì)胞周期會(huì)迫使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育放緩，這是人類大腦的一個(gè)重要特征。

研究人員認(rèn)為，這些新發(fā)現(xiàn)定義了許多在神經(jīng)元基因調(diào)節(jié)程序中發(fā)揮關(guān)鍵作用的HARs，后者有近一半在神經(jīng)細(xì)胞和組織中顯示出可再生的染色質(zhì)可及性和增強(qiáng)子活性。

該團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了一個(gè)易于搜索的在線資源庫(kù)（HARHub），包含了本次研究的新數(shù)據(jù)和之前發(fā)表的常見和罕見人類HARs序列變異數(shù)據(jù)集。

“我們的工作在同時(shí)研究多個(gè)基因組區(qū)域方面取得了重要進(jìn)展，幫助拼湊出了非常復(fù)雜但令人信服的人類大腦進(jìn)化圖景?！盬alsh說(shuō)，“數(shù)據(jù)表明，人類大腦的進(jìn)化涉及基因組中幾十個(gè)甚至上百個(gè)位點(diǎn)的變化，而不僅僅是一個(gè)關(guān)鍵基因。”

相關(guān)論文信息：https://www.doi.org/10.1016/j.neuron.2021.08.005

來(lái)源：科學(xué)網(wǎng)