人類基因組中有3000多個區(qū)域與其他哺乳動物（包括與我們關(guān)系最近的靈長類動物）都非常不同。9月2日，發(fā)表在細胞出版社（Cell Press）旗下期刊Neuron上的一項研究證實，這些所謂的人類加速區(qū)域（HARs）有近一半在人類大腦發(fā)育重塑過程中發(fā)揮了重要作用。該研究為人類進化的遺傳基礎(chǔ)提供了重要見解。

“也許神經(jīng)科學(xué)中最有趣的問題之一是‘什么讓我們成為人類?’”美國哈佛大學(xué)和艾倫腦科學(xué)研究所的Christopher Walsh說，“具體來說，人類的大腦與其他物種的大腦有什么不同？研究HARs為我們提供了一種非常有針對性的方法，從遺傳學(xué)的角度回答這個問題?！?/p>

為了系統(tǒng)地分析之前識別出的3171個HARs中哪個最可能對人類大腦皮層的近期進化做出了貢獻，研究人員在對多種人類和小鼠細胞類型和組織的研究中檢查了這些區(qū)域的基因調(diào)節(jié)作用。

“在這項研究中，我們知道許多HARs可能作為大腦中基因表達的調(diào)節(jié)者發(fā)揮作用，但我們對它們作用于大腦的哪種細胞類型，以及人類壽命的什么地方或什么時候，知之甚少。”論文共同第一作者、Walsh實驗室成員Ellen DeGennaro說，“我們的目標是填補有關(guān)哪些HARs在大腦中起重要作用以及如何起作用的空白，這樣研究人員就可以提取最重要的大腦HARs，并對它們的進化功能進行更深層次的分析?！?/p>

為了克服早期方法的局限性，Walsh和同事開發(fā)了一種叫做CaptureMPRA的新方法。該方法利用條形碼分子倒置探針捕獲目標序列，從而獲得整個HARs元素及其周圍的DNA。通過這種方法，研究人員尋找了人類和黑猩猩之間HARs增強子功能的重要差異。

他們還將這些數(shù)據(jù)與人類胎兒神經(jīng)細胞HARs的表觀遺傳數(shù)據(jù)進行了整合，以識別似乎在指導(dǎo)人類特定大腦發(fā)育方面具有重要作用的HARs。研究顯示，與身體其他器官相比，一些加速區(qū)域是大腦特有的。而且，與成人大腦不同，胎兒大腦某些細胞類型的加速區(qū)域更為特定。

研究人員報告說，總的來說，新發(fā)現(xiàn)表明，許多HARs確實能促進神經(jīng)發(fā)育。而且，隨著這些人類基因序列與其他哺乳動物“背道而馳”，HARs作為神經(jīng)元增強劑的作用大大增強。

研究人員還表示，特別是一種被稱為PPP1R17的HARs調(diào)控基因，在非靈長類動物和靈長類動物，以及非人類靈長類動物和人類之間的細胞類型和發(fā)育表達模式都經(jīng)歷了快速變化。研究表明PPP1R17在細胞周期中減慢了神經(jīng)祖細胞的發(fā)育進程。這是值得注意的，因為延長非人類靈長類動物和人類的細胞周期會迫使神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育放緩，這是人類大腦的一個重要特征。

研究人員認為，這些新發(fā)現(xiàn)定義了許多在神經(jīng)元基因調(diào)節(jié)程序中發(fā)揮關(guān)鍵作用的HARs，后者有近一半在神經(jīng)細胞和組織中顯示出可再生的染色質(zhì)可及性和增強子活性。

該團隊還開發(fā)了一個易于搜索的在線資源庫（HARHub），包含了本次研究的新數(shù)據(jù)和之前發(fā)表的常見和罕見人類HARs序列變異數(shù)據(jù)集。

“我們的工作在同時研究多個基因組區(qū)域方面取得了重要進展，幫助拼湊出了非常復(fù)雜但令人信服的人類大腦進化圖景?！盬alsh說，“數(shù)據(jù)表明，人類大腦的進化涉及基因組中幾十個甚至上百個位點的變化，而不僅僅是一個關(guān)鍵基因?！?/p>

相關(guān)論文信息：https://www.doi.org/10.1016/j.neuron.2021.08.005

來源：科學(xué)網(wǎng)