隨著新冠病毒在世界范圍內(nèi)的盛行，突變株不斷涌現(xiàn)。世界衛(wèi)生組織先后將4種突變株定義為“令人擔憂的突變株（Variant of Concern, VOC）”：B.1.1.7（Alpha）、B.1.351（Beta）、P.1（Gamma），以及B.1.617.2（Delta）。這些突變株的傳播給全球的抗疫工作帶來極大挑戰(zhàn)，篩選針對這些新型變異病毒的高活性中和抗體也迫在眉睫。

2021年8月25日，北京大學生命科學學院、北京未來基因診斷高精尖創(chuàng)新中心（ICG）、北大-清華生命科學聯(lián)合中心（CLS）肖俊宇研究員和謝曉亮教授課題組共同在Cell Research上發(fā)表題為“Structures of SARS-CoV-2 B.1.351 neutralizing antibodies provide insights into cocktail design against concerning variants”的研究論文。在前期研究中，謝曉亮團隊通過分析新冠長期康復者以及疫苗接種者對B.1.351突變株的免疫應答情況，發(fā)現(xiàn)了一組可以有效中和B.1.351 突變株的單克隆抗體（Cao et al., Cell Research 31:732-741, 2021）。本工作進一步分析了這些中和抗體的分子機制和配對情況。首先，通過假病毒中和實驗，發(fā)現(xiàn)BD-812和BD-836兩株抗體具有非常高的活性，對于B.1.351假病毒的中和均接近pM水平。高分辨單顆粒冷凍電鏡研究表明，BD-812和BD-836分別結(jié)合在B.1.351突變株刺突蛋白受體結(jié)合結(jié)構域（RBD）的左右兩肩，具有完全互不干擾的結(jié)合表位，且都能直接阻礙RBD與ACE2受體的結(jié)合。尤其重要的是，BD-812和BD-836與RBD的結(jié)合均不受Delta突變株中L452R和T478K兩處突變位點的影響，假病毒實驗也表明它們均可有效地對Delta突變株進行中和。

圖1. 靶向新冠病毒B.1.351突變體中和抗體的分子機制

該工作還分析了其他抗體靶向B.1.351刺突蛋白的機制。BD-821和BD-771組合與上述BD-812/ BD-836的結(jié)合模式極為類似，也均對Delta突變株具有有效的中和活性；但與BD-812相比，BD-821在RBD上覆蓋的界面較小，解釋了其相對于BD-821較弱的中和活性。BD-813結(jié)合在RBD的背部，能直接阻斷與ACE2的結(jié)合，也保持了對Delta突變株的活性。BD-744、BD-667和BD-804則結(jié)合在RBD的“胸膛（chest）”上，與ACE2的結(jié)合表位沒有重疊，但這些抗體的表位都涉及Leu452位點，Delta突變株對它們產(chǎn)生了嚴重的逃逸。顯然，Delta突變株中出現(xiàn)的L452R突變將會使很多靶向這一區(qū)域的中和抗體失效。

總之，該研究系統(tǒng)分析了一系列靶向B.1.351刺突蛋白的全人源化中和抗體，并依據(jù)結(jié)構信息分析了其組合策略和對于Delta突變株的應答情況。特別值得一提的是，來自長期康復者的BD-812/BD-836抗體組合表現(xiàn)非常突出，對Alpha、Beta、Kappa、Delta等突變株均展示pM級別的活性，有望成為針對新冠病毒突變株的候選藥物分子。

肖俊宇、謝曉亮和北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）曹云龍博士為本論文的共同通訊作者。北京大學生命科學學院杜碩、劉譜藍、張志瑩為該論文的共同第一作者。中國食品藥品檢定研究院王佑春、黃維金團隊為假病毒中和實驗提供了大力支持。該研究得到蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委、北京大學生命科學學院啟東產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新基金的支持。

來源：北京大學