7月，北大醫(yī)院血液內(nèi)科任漢云教授、李淵副教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）可通過調(diào)節(jié)趨化因子CCR2-CCL2軸抑制T細(xì)胞活化，誘導(dǎo)具有免疫調(diào)節(jié)作用的CCR2+CD4+T細(xì)胞生成，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防小鼠異基因造血干細(xì)胞移植后特發(fā)性肺炎綜合征（IPS）的效果。此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞改善特發(fā)性肺炎綜合征的新機(jī)制，為利用MSCs進(jìn)行IPS預(yù)防和治療提供了新的思路。

研究成果“Mesenchymal stem cells alleviate idiopathicpneumonia syndrome by modulating T cellfunction through CCR2-CCL2 axis”以論文形式發(fā)表于Stem Cell Research & Therapy雜志（Q1區(qū)，IF6.83），任漢云教授和李淵副教授為通訊作者，學(xué)術(shù)型碩士研究生曹敏為第一作者，劉繪繪助理研究員為共同第一作者。本研究得到國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目及北京市自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等多項(xiàng)基金的資助。

異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）已被越來越多地用于治療惡性及非惡性血液病。盡管在過去的幾十年中，異基因造血干細(xì)胞移植的成功率穩(wěn)步上升，但移植物抗宿主?。℅VHD）和肺部并發(fā)癥仍然是部分移植后患者生存的嚴(yán)重威脅。其中，特發(fā)性肺炎綜合征（IPS）是同種異體HSCT后的一種常見并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為呼吸困難和低氧血癥，對(duì)治療反應(yīng)差，且死亡率高。IPS在病理學(xué)上表現(xiàn)為間質(zhì)-肺泡肺炎和間質(zhì)纖維化，間質(zhì)性肺炎和纖維化導(dǎo)致肺泡充血和肺順應(yīng)性降低，但沒有可識(shí)別的感染。目前IPS的治療方法與GVHD相似，并無針對(duì)性治療方案，由于常規(guī)免疫抑制劑的治療效果不理想，因此迫切需要尋找一種新的、安全的治療方法。

在IPS的發(fā)病機(jī)制研究中，目前認(rèn)為，預(yù)處理造成肺組織損傷——產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子——同種反應(yīng)性供體T淋巴細(xì)胞募集到肺中，這一反應(yīng)鏈在IPS的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。許多實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，細(xì)胞因子和趨化因子網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)可能是IPS發(fā)展的主要原因。因此，研究趨化因子及其受體在IPS發(fā)生發(fā)展過程中的作用十分關(guān)鍵。

MSCs是從各種人體組織（包括骨髓、脂肪組織、臍帶血和骨骼?。┲蟹蛛x出來的成體干細(xì)胞，可分化為多種細(xì)胞類型。MSCs可以對(duì)多種免疫細(xì)胞功能發(fā)揮影響，包括抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低B細(xì)胞增殖和抗體分泌，抑制NK細(xì)胞的殺傷活性，增強(qiáng)Treg細(xì)胞活性等。由于具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)作用，MSCs正在成為應(yīng)對(duì)IPS的新興治療策略。此前，課題組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在IPS小鼠模型中應(yīng)用MSCs能夠顯著延長小鼠的生存期以及減輕肺組織炎癥損傷。

為了進(jìn)一步探索MSCs對(duì)細(xì)胞因子和趨化因子的免疫調(diào)節(jié)作用，北大醫(yī)院血液內(nèi)科的研究人員利用體外培養(yǎng)擴(kuò)增的MSC與活化的T細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)MSC細(xì)胞CCL2表達(dá)升高（圖1），而且MSC細(xì)胞能夠抑制T細(xì)胞的增殖和活化，促進(jìn)T細(xì)胞表面CCR2的表達(dá)，此作用可被CCL2拮抗劑抑制（圖2）。

課題組通過對(duì)小鼠IPS模型輸注MSCs，從趨化因子及T細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體的角度研究MSCs對(duì)IPS的預(yù)防作用及其機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，MSCs與預(yù)激活的T細(xì)胞相互作用導(dǎo)致CCR2-CCL2軸顯著改變，并在體外抑制T細(xì)胞活化從而抑制其功能。而且，在小鼠IPS模型上還發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注MSCs也可以改變CCR2-CCL2軸，可減少T細(xì)胞對(duì)肺組織的浸潤，減輕肺損傷（圖3）。進(jìn)一步分析表明，MSCs在體內(nèi)和體外均使T細(xì)胞向CCR2+CD4+ T細(xì)胞極化。使用CCL2中和抗體和CCR2或CCL2拮抗劑可以消除MSCs的預(yù)防作用（圖4）。

本項(xiàng)研究首次提供了CCR2-CCL2軸作為MSCs調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能的新機(jī)制的證據(jù)，為利用MSCs、趨化因子CCL2或CCR2+CD4+ T細(xì)胞治療免疫相關(guān)疾病提供了理論基礎(chǔ)。

圖1 體外與T細(xì)胞共同培養(yǎng)后，MSC細(xì)胞CCL2表達(dá)升高。

圖2 體外與T細(xì)胞共同培養(yǎng)后，MSC細(xì)胞能夠抑制T細(xì)胞的增殖和活化，促進(jìn)T細(xì)胞表面CCR2的表達(dá)，此作用可被CCL2拮抗劑抑制。

圖3 MSC細(xì)胞能夠延長IPS模型小鼠生存及改善IPS臨床癥狀，應(yīng)用 CCR2/CCL2拮抗劑消弱了MSC細(xì)胞對(duì)IPS的防治作用。

圖4 MSC細(xì)胞增高IPS模型小鼠肺泡灌洗液中CCL2水平，促進(jìn)肺內(nèi)T細(xì)胞表達(dá)CCR2，同時(shí)抑制了T細(xì)胞的活化。

【專家簡介】

任漢云，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。北京大學(xué)第一醫(yī)院血液腫瘤中心主任，現(xiàn)為國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、北京大學(xué)血液病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科的主要學(xué)術(shù)帶頭人之一。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)第7-10屆常委，中華骨髓庫專家委員會(huì)副主任委員，中國老年協(xié)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)血液學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任委員，中國淋巴瘤聯(lián)盟常委，中國白血病聯(lián)盟常委，中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)會(huì)委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員。2005年獲中國醫(yī)師協(xié)會(huì)中國醫(yī)師獎(jiǎng)。

李淵，主任醫(yī)師，副教授，博士生導(dǎo)師。研究方向?yàn)樵煅杉?xì)胞移植、干細(xì)胞生物及治療。作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人主持國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、歸國人員啟動(dòng)基金、北京大學(xué)臨床+X青年專項(xiàng)基金、醫(yī)學(xué)部教育教學(xué)基金等10余項(xiàng)基金。以第一作者及通訊作者發(fā)表SCI及核心期刊論著20余篇，單篇影響因子超過6.5分的SCI論著5篇。擔(dān)任北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部血液病學(xué)系副主任、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)造血干細(xì)胞應(yīng)用學(xué)組委員、北京醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)青年委員、中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)MDS/MPN組委員、中國女醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員、國家自然科學(xué)基金生命科學(xué)部、醫(yī)學(xué)科學(xué)部項(xiàng)目評(píng)審專家。

來源： 北大醫(yī)院