2021年9月18日，北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院心血管研究所鄭樂民教授團隊在European Heart Journal在線發(fā)表了題為“Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection”的研究論文，首次報道琥珀酸（succinate）可以作為急性主動脈夾層（Acute Aortic dissection，AAD）診斷的新型生物標志物，血漿中高濃度琥珀酸加重小鼠AAD的進展，抑制巨噬細胞內(nèi)琥珀酸生成通路p38α-CREB-OGDH軸，有效抑制琥珀酸積累，緩解AAD的進展，為AAD的治療提供新的靶點。

該研究通過非靶向代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，在AAD患者血漿中琥珀酸水平明顯升高，并且進一步在獨立的AAD患者以及健康對照人群（validation cohort）中通過靶向代謝組學確認琥珀酸的水平明顯升高；同時結(jié)合臨床資料分析，證明琥珀酸可以作為診斷AAD的新型生物標志物。研究團隊進一步確認血漿中高濃度的琥珀酸是否參與到AAD的進展過程中，于是在動物水平上進行了驗證。研究者在小鼠飲用水中添加1.5%的琥珀酸，明顯加重分別由Ang II/BAPN、Ang II以及BAPN誘導的AAD。琥珀酸干預組小鼠表現(xiàn)為其死亡率增加、發(fā)病率上升、血管擴張、血管壁炎癥水平升高等。

研究團隊探究減少巨噬細胞琥珀酸的含量與釋放是否可以抑制AAD的發(fā)生發(fā)展。α-酮戊二酸脫氫酶（OGDH）是三羧酸循環(huán)的限速酶，通過對α-酮戊二酸的脫羧作用，調(diào)控琥珀酸的生成。研究團隊發(fā)現(xiàn)敲低或者抑制OGDH可以降低琥珀酸水平并且抑制巨噬細胞炎癥反應。研究團隊通過數(shù)據(jù)庫分析并且結(jié)合ChIP等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了調(diào)控OGDH表達的轉(zhuǎn)錄因子CREB，敲低CREB可以減少巨噬細胞中OGDH的表達，并且降低巨噬細胞的炎癥因子的分泌。研究團隊還發(fā)現(xiàn)了p38α調(diào)控CREB的磷酸化從而增加OGDH的表達以及琥珀酸的積累，敲除p38α可以明顯降低CREB的磷酸化水平，并且抑制巨噬細胞中OGDH的表達，琥珀酸含量下降，炎癥因子表達減少。研究團隊發(fā)現(xiàn)髓系特異性敲除p38α可以減輕小鼠AAD的進展，降低AAD的發(fā)病率、緩解血管擴張、降低血管炎癥等。最后研究團隊還在p38α髓系特異性敲除小鼠中使用琥珀酸干預，結(jié)果表明琥珀酸干預可以逆轉(zhuǎn)由p38α敲除引起的AAD的減輕。

北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院心血管研究所八年制博士生崔宏圖（北京市優(yōu)秀畢業(yè)生&北京大學優(yōu)秀畢業(yè)生）和華中科技大學附屬同濟醫(yī)院博士生陳楊輝為文章的共同第一作者，鄭樂民與武漢同濟醫(yī)院汪道文教授為通訊作者。

鄭樂民長期從事心血管代謝領(lǐng)域的研究，擔任分子心血管教育部重點實驗室主任助理、北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院心血管研究所副所長。

來源：北京大學