西南大學羅凌飛研究組發(fā)現(xiàn)，腦梗發(fā)生后，部分內(nèi)生腦膜淋巴管迅速轉(zhuǎn)分化形成受損腦區(qū)最早的新生血管并恢復應(yīng)急血供，這種轉(zhuǎn)分化對于重度腦梗后維持個體生命非常重要。

2021年9月24日，國際權(quán)威學術(shù)期刊Developmental Cell（《發(fā)育細胞》）在線發(fā)表了這一研究成果。

急性腦梗發(fā)生后，促進缺血半影區(qū)乃至梗死區(qū)迅速產(chǎn)生應(yīng)急血供對于減輕急性癥狀、降低損傷和致死率并改善預后至關(guān)重要，也是隨后損傷腦區(qū)實現(xiàn)再血管化的基礎(chǔ)。羅凌飛組2019年在《發(fā)育細胞》上報道了腦梗和腦血管網(wǎng)損傷的斑馬魚模型，發(fā)現(xiàn)腦梗后腦膜淋巴管能夠快速響應(yīng)損傷進入受損腦區(qū)形成內(nèi)生淋巴管，這一現(xiàn)象后來在哺乳動物腦梗模型中也被證實。內(nèi)生淋巴管發(fā)揮排除腦水腫并作為生長軌道引導新生腦血管生長的重要功能。然而，新生血管通過淋巴管引導的方式完成再生是一個耗時較長的過程，無法滿足受損腦區(qū)急需基本血供的要求。應(yīng)急新生血管在受損腦區(qū)中如何快速形成尚未得到回答。

在羅凌飛教授的指導下，陳靜影博士和博士研究生李秀華等首先利用Cre/loxP介導的譜系示蹤系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)部分內(nèi)生腦膜淋巴管會轉(zhuǎn)分化形成血管；隨后，利用高分辨率活體實時成像等技術(shù)清晰地展示了內(nèi)生淋巴管快速轉(zhuǎn)分化轉(zhuǎn)變?yōu)樽钤绲墓δ苎?，并與受損腦區(qū)殘留腦血管連接融合恢復應(yīng)急血流。機制研究顯示Notch信號在內(nèi)生淋巴管中的激活是轉(zhuǎn)分化發(fā)生所必需的，抑制Notch信號使得內(nèi)生淋巴管無法轉(zhuǎn)分化為應(yīng)急新生血管，從而無法恢復應(yīng)急血供而導致重度腦梗后的個體致死。單次跨膜受體EphB4a被配體EphrinB2a激活后可抑制Notch信號，從而使得部分內(nèi)生淋巴管維持淋巴管狀態(tài)，繼續(xù)發(fā)揮排除腦水腫功能并引導晚期新生血管生長。淋巴管轉(zhuǎn)分化與未轉(zhuǎn)分化的平衡完美體現(xiàn)了內(nèi)生腦膜淋巴管在重度腦梗后，同時保障排除腦水腫和應(yīng)急血管快速新生兩項重要功能間的平衡。

圖1：腦血管再生過程及其調(diào)控因子

總結(jié)起來，羅凌飛組所展示的腦血管再生的細胞進程（包括早期應(yīng)急再生和晚期全面再生）概括如下（圖1A）：腦?；蚓植磕X血管網(wǎng)損傷后，腦膜淋巴管快速響應(yīng)損傷而生長進入受損腦實質(zhì)區(qū)域，這些內(nèi)生腦膜淋巴管一方面排出組織液以減緩腦損傷導致的腦水腫；另一方面，大部分內(nèi)生淋巴管作為生長軌道開始引導新生腦血管沿著其表面生長（我們稱為之“軌道淋巴管”）。但與此同時，少部分沒有新生血管沿其生長的內(nèi)生淋巴管（我們稱之為“獨立淋巴管”）會迅速轉(zhuǎn)分化為應(yīng)急的早期新生血管以恢復受損腦區(qū)的應(yīng)急血供。排除腦水腫和恢復應(yīng)急血供是重度腦梗后提高個體存活率的兩大要素。個體存活下來后，軌道淋巴管會繼續(xù)發(fā)揮排除腦水腫的作用，同時晚期新生腦血管會繼續(xù)沿軌道淋巴管生長直至再生完成并完全恢復血流。此時，軌道淋巴管完成使命，從受損腦區(qū)凋亡消失，腦實質(zhì)恢復到無淋巴管的生理狀態(tài)。

這項研究揭示重度腦梗后最早恢復血供的、對于維持生命至關(guān)重要的應(yīng)急新生血管是由內(nèi)生腦膜淋巴管轉(zhuǎn)分化形成。未來有望通過EphrinB2/EphB4/Notch信號通路（圖1B）作為藥物靶點促進腦膜淋巴管轉(zhuǎn)分化以促進腦血管快速再生，為治療腦梗提供新的途徑和思路。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.09.005

來源：《發(fā)育細胞》、科學網(wǎng)