9月27日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、上海交通大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院、國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心、煙臺(tái)藥物研究所等合作，在Nature Nanotechnology上，發(fā)表了關(guān)于工程化T淋巴細(xì)胞膜修飾干擾素（IFN）表觀遺傳納米誘導(dǎo)劑改善腫瘤免疫治療的最新研究成果（T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of interferons for cancer immunotherapy）?？蒲袌F(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地設(shè)計(jì)構(gòu)建了“精準(zhǔn)遞送+智能釋藥一體化”的仿生納米囊泡，揭示了該納米遞藥系統(tǒng)的作用機(jī)理，取得了腫瘤特異性IFN誘導(dǎo)并同時(shí)克服免疫耐受的重要進(jìn)展。

　　免疫療法是腫瘤治療領(lǐng)域的革命性進(jìn)展，腫瘤內(nèi)I型IFN的水平與包括結(jié)腸癌、黑色素瘤和三陰性乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤預(yù)后密切相關(guān)。目前，臨床上可以通過注射重組人IFN提高其瘤內(nèi)水平，但其腫瘤靶向性差、療效低，且易產(chǎn)生明顯的全身免疫毒性?；熕幬铩⒎肿影邢蛩幬锛氨碛^遺傳藥物在一定程度上誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)IFN表達(dá)，但由于特異性差，效果并不理想，特別是瘤內(nèi)IFN的上調(diào)會(huì)不可避免地誘導(dǎo)多種免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)，促使腫瘤發(fā)生免疫逃逸進(jìn)而產(chǎn)生免疫耐受。因此，如何選擇性提高瘤內(nèi)IFN等免疫分子水平，同時(shí)克服其誘導(dǎo)的免疫耐受，是腫瘤免疫治療領(lǐng)域亟待解決的重要科學(xué)問題。

　　針對(duì)上述臨床需求，上海藥物所研究員張鵬程、李亞平團(tuán)隊(duì)采用基因工程技術(shù)構(gòu)建出高表達(dá)程序性死亡受體-1(PD1)的T細(xì)胞，并獲得該工程化細(xì)胞的膜囊；使用其包裹負(fù)載賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1（LSD1）抑制劑ORY-1001的白蛋白納米粒；以還原敏感穿膜肽M70對(duì)其進(jìn)行表面修飾獲得表觀遺傳調(diào)控納米囊泡（OPEN）（圖A）。靜脈注射后，OPEN通過受配體（PD1/PDL1）的識(shí)別，主動(dòng)靶向遞送ORY-1001至表達(dá)PDL1的腫瘤細(xì)胞，在胞內(nèi)谷光甘肽酶（GSH）的作用下快速釋放ORY-1001，上調(diào)IFN表達(dá)，促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞(APCs)活化和抗原呈遞，活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs），增加腫瘤微環(huán)境內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)阻斷原有以及IFN上調(diào)的多種免疫檢查點(diǎn)配體介導(dǎo)的免疫逃逸（圖B）。

　　研究數(shù)據(jù)顯示，OPEN能特異性靶向腫瘤，高效誘導(dǎo)瘤內(nèi)IFN分泌，上調(diào)腫瘤細(xì)胞PDL1和主要組織相容性復(fù)合體-I(MHC-I)等的表達(dá)，并進(jìn)一步促進(jìn)OPEN攝取，產(chǎn)生自增強(qiáng)效應(yīng)，將瘤中CTLs浸潤(rùn)增加了29倍，顯著降低ORY-1001的免疫副作用（圖1C），在動(dòng)物模型上，有效抑制三陰性乳腺癌、黑色素瘤或結(jié)腸癌的生長(zhǎng)（圖D）。該研究拓展了精準(zhǔn)遞送+智能釋藥一體化技術(shù)調(diào)控表觀遺傳、克服免疫耐受、改善腫瘤免疫治療的新方向，并為提高包括IFN在內(nèi)的兼具抗癌活性和促進(jìn)免疫逃逸的活性分子療效以及降低其免疫副作用提供了新思路。

　　研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)和山東省自然科學(xué)基金的支持。

　　A、PD1過表達(dá)CTLL-2細(xì)胞的構(gòu)建和負(fù)載ORY-1001納米囊泡（OPEN）的制備；B、OPEN被腫瘤細(xì)胞PDL1識(shí)別并入胞，上調(diào)IFN表達(dá)，增加腫瘤微環(huán)境內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)并促進(jìn)CTL活化，同時(shí)阻斷PDL1介導(dǎo)的免疫逃逸；C、OPEN特異性靶向腫瘤，顯著上調(diào)瘤內(nèi)IFN表達(dá)，促進(jìn)抗原遞呈，提高腫瘤中細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤(rùn)并有效解除ORY-1001造成的免疫抑制；D、OPEN顯著抑制乳腺癌和黑色素瘤的生長(zhǎng)

來源： 上海藥物研究所